自BTK抑制剂伊布替尼获批上市以来，慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗发生了巨大改变，不管是复发CLL、初治CLL，还是高危CLL，伊布替尼均显示出良好疗效，但同时也带来伊布替尼耐药这一问题。来自美国的Woyach教授在BLOOD杂志上就伊布替尼耐药的检测和治疗进行了讨论。在《Blood：3个病例，教你鉴别CLL伊布替尼耐药》中通过描述3个病例，简单介绍了一下伊布替尼耐药检测。本文将承接上文，进一步叙述Woyach教授是如何应对这类伊布替尼耐药患者的。

伊布替尼治疗复发后的治疗数据

很多新药用于治疗伊布替尼耐药患者，最有前景的药物是BCL2抑制剂venetoclax，ORR可达70%，但CR率相对较低，预期12个月PFS率80%，治疗后的缓解时间与缓解深度有关。

伊布替尼耐药淋巴瘤中PI3K上调很常见，提示含idelalisib治疗可能对伊布替尼耐药患者有效。PI3K p110 γ/δ抑制剂duvelisib的临床前数据显示该药可能对C481S BTK突变者有效，但初期研究并未显示duvelisib的疗效，可能与患者未按照BTK突变状态分层有关。

伊布替尼耐药后采用idelalisib治疗ORR 28%，中位PFS 8个月。Syk抑制剂entospletinib正在研究中，该药可能会克服PLCG2突变产生的耐药，初期数据显示ORR 28%。

其他有前景的药物和靶点

与复发有关的突变不会显着改变BCR途径，因此BCR其他靶点也可能是合理的治疗选择，GDC-0853、ARQ-531和SNS-062均为可逆BTK抑制剂，并在临床前研究中显示出疗效，尚缺少临床数据。

对PCLG2或BTK突变时，其他它下游靶点如PKCβ可能具有临床治疗作用，临床前研究显示sotrastaurin具有治疗作用，不过仍是缺少临床数据。

靶向BTK、但与伊布替尼作用方式不同的药物也在研究之中，包括HSP90抑制剂、HDAC抑制剂和XPO1抑制剂。体外研究显示HSP90抑制剂能克服伊布替尼耐药，HDAC抑制剂能抑制BTK蛋白表达、具有细胞毒作用且能抑制C481S BTK信号，XPO1/CRM1抑制剂selinexor也可抑制BTK基因表达，对BTK C481S突变细胞株和动物模型有治疗作用。

伊布替尼治疗中复发或高风险复发患者的治疗

临床工作中，Woyach教授遇到伊布替尼耐药时会考虑疾病短期治疗和长期控制两个方面（图2）。首先，若要短期控制疾病，可能考虑临床研究，复发时应再次进行FISH和细胞遗传学检查。17p缺失者可考虑venetoclax，不伴17p缺失者可考虑idelalisib+利妥昔单抗治疗，由于PI3K抑制剂的PFS有限，idelalisib最好作为长期治疗策略的桥接治疗。Venetoclax治疗若获得CR，患者可能获得根治。化学免疫疗法或单药CD20抗体不是合理的治疗手段，有数据显示其无效。

Woyach教授治疗伊布替尼耐药CLL的流程图

其次，若要长期控制疾病，若患者年龄、状态和器官功能允许，Woyach教授倾向于减低强度的干细胞移植，不适合移植者则考虑CAR-T细胞的临床研究作为长期治疗策略。

另外，Richter转化也非常具有挑战性，患者预后不佳，相关研究数据缺乏。不伴复杂核型或非克隆相关的Richter转化，可采用化学免疫治疗，通常是R-EPOCH，效果可能会不错。但对于其他患者，应尽量招募至临床研究。免疫节点抑制剂也可能是一种有前景的治疗手段。伊布替尼治疗后发生Richter转化者，若可能，均应考虑移植。

对基线复杂核型CLL，若拟采用伊布替尼治疗，Woyach教授通常会给予BTK为基础的联合治疗，尽管单药伊布替尼仍可获得大于1年的缓解时间，但应高度警惕复发风险。联合治疗可能延长缓解持续时间，因此很多患者可能会接受联合治疗带来的副作用。年轻、多次复发伴复杂核型者，伊布替尼治疗后的缓解期间应考虑干细胞移植，当然随着新药研发，移植治疗会后移，但仍适合高危患者。

Woyach教授等对所有患者每3个月进行一次BTK和PLCG2突变检查，突变可用于预测复发。临床研究中，若患者出现伊布替尼耐药突变，可考虑加入新的药物以延长缓解持续时间，但能否延长缓解仍未知。

结语

现如今，伊布替尼耐药虽并不常见，但势必会成为临床治疗中的一大问题。研究人员已开展了大量研究，以识别出哪些患者高危耐药。对于高危耐药患者，应考虑联合治疗，或将伊布替尼作为干细胞移植或其他长期干预手段的桥接治疗。另外，识别提示复发的标志可有助于在疾病加速进展前对患者进行干预。虽然，BTK抑制剂的应用是CLL治疗领域的重大进展，但仍有很多问题需要深入研究，进而改善患者生存和生活质量。

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