前言

自1981年以来，国际恶性淋巴瘤会议（ICML）已经成为淋巴肿瘤研究和治疗领域一项不可错过的盛事。2019年，第15届ICML于6月18日至22日在瑞士卢加诺举行，通过会前公布的摘要可以看到伊布替尼在华氏巨球蛋白血症治疗领域已实现了诸多突破。

伊布替尼联合利妥昔单抗治疗华氏巨球蛋白血症（WM）

题目：PATIENT‐REPORTED OUTCOMES (PROs) IN WALDENSTRÖM MACROGLOBULINEMIA (WM) PATIENTS TREATED WITH IBRUTINIB‐RITUXIMAB IN THE INNOVATE STUDY--INNOVATE经伊布替尼联合利妥昔单抗治疗的华氏巨球蛋白血症（WM）的患者报告结果（PROs）

讲者：A. Tedeschi

 

研究背景：已知贫血和疲劳均会损害WM患者的生活质量。伊布替尼单药能够介导利妥昔单抗耐药的WM患者临床改善，这一结果提示伊布替尼-利妥昔单抗（IR）在改善贫血和疲劳等发面也将发挥重要作用。在iNNOVATE研究中，与安慰剂-利妥昔单抗相比，伊布替尼-利妥昔单抗（IR）能够持续改善血红蛋白水平和临床结果。在此，将呈现来自iNNOVATE研究的详细PROs分析。

 

研究方法：需要治疗的症状性WM患者口服伊布替尼（420mg/日）或安慰剂，在第1-4周和第17-20周对两组患者均给予利妥昔单抗（375mg/m²/周）。综合考量FACIT-疲劳评分（FACIT-F）、FACT-总分（TS）、贫血亚量表评分（AS）、视觉模拟量表评分（EQ-VAS）和效用评分（EQ-US）。

 

研究结果：

•    共150例患者入组，随机分配至伊布替尼-利妥昔单抗组（n=75）和安慰剂-利妥昔单抗组（n=75）。在两组中，开始治疗的最常见原因是疲劳（61％）、全身症状（32％）和贫血（32％）。

•    在中期分析（中位随访26.5个月）时，相比于安慰剂-利妥昔单抗组，在伊布替尼-利妥昔单抗组中，FACIT-F、TS和AS显著改善的患者比例更高（图1，表1）；

•    第25周时，在伊布替尼-利妥昔单抗组中，血红蛋白水平变化的Pearson相关系数对FACIT-F、TS和AS的变化分别为0.28、0.29和0.26; 在安慰剂-利妥昔单抗组中，没有观察到有意义的相关性。在伊布替尼-利妥昔单抗组中，IgM水平变化的Pearson相关系数对FACIT-F、TS、AS和EQ-VAS的变化分别为-0.32、-0.33、-0.35和-0.26；在安慰剂-利妥昔单抗组中，IgM水平变化的Pearson相关系数对FACIT-F和TS的变化分别为0.29和0.35。

图1. 安慰剂-利妥昔单抗组（R）和伊布替尼-利妥昔单抗组（IR）中FACIT-F、TS和AS的变化

表1. 安慰剂-利妥昔单抗组（R）和伊布替尼-利妥昔单抗组（IR）中的各项评分

 

主要结论：在PROs中显示出的临床改善与伊布替尼联合利妥昔单抗治疗临床研究的反应和贫血改善是一致的，还发现IgM的变化与PROs中的临床改善相关。

 

伊布替尼单药治疗华氏巨球蛋白血症（WM）

题目：IBRUTINIB MONOTHERAPY PRODUCES LONG‐TERM DISEASE CONTROL IN PREVIOUSLY TREATED WALDENSTROM'S MACROGLOBULINEMIA. FINAL REPORT OF THE PIVOTAL TRIAL (NCT01614821)--伊布替尼单药治疗经治WM患者能够产生持久疾病控制：PIVOTAL试验的最终分析

讲者：S.P. Treon

研究背景：MYD88突变存在于绝大多数（＞95％）WM患者中，并通过两种伊布替尼靶标BTK和HCK介导恶性肿瘤细胞的存活。与此同时，CXCR4突变存在于30-40％的WM患者中并介导恶性肿瘤细胞的耐药性。因此，探究伊布替尼在具有不同基因特征的WM患者中的活性对于临床实践具有重要指导意义。PIVOTAL试验证明，伊布替尼对经治WM患者具有高度活性，这项结果也是FDA和EMA批准伊布替尼治疗WM的重要依据（Treon等，NEJM 2015）。在本文中，我们将呈现PIVOTAL研究的长期随访数据，特别是MYD88和CXCR4突变状态对长期无进展生存的影响。

 

研究方法：63例有症状的WM患者入组，中位先前治疗线为2（范围1-9），40％为难治性。伊布替尼单药治疗（420mg/日），允许根据安全性考量而减量。

 

研究结果：

•    响应率：伊布替尼中位治疗46个月。总体（&&&>轻微反应）和主要（＞部分反应）反应率分别为90.4％和77.7％。在最佳反应中，中位血清IgM水平从3,520降至821mg/dL（p＜0.0001），骨髓受累率从60％降至20％（p＜0.0001），血红蛋白水平从10.5升至14.2g/dL（p＜0.0001）。如表2所示，MYD88突变和CXCR4未突变患者的响应率最高，MYD88和CXCR4均突变时，响应率有所下降。

 

•    PFS和OS：如图2所示，所有患者的5年PFS率为54%。所有患者的5年OS率为87%。

A.   对于MYD88突变和CXCR4未突变患者，中位PFS未达到，5年PFS率为71%；

B.   对于MYD88突变和CXCR4突变患者，中位PFS为42个月，5年PFS率为34%；

C.   对于MYD88未突变患者，中位PFS为5个月。

 

•    安全性：随访期间，&&&>5％的患者发生不良反应事件（≥2级）：中性粒细胞减少症（22％）、血小板减少症（14％）、肺炎（9％）、GERD（8％）、高血压（8％）、贫血（6％）和皮肤感染（5％）。7例（11％）患者发生房性心律失常，6例在对心律失常进行治疗后继续使用伊布替尼。

 

表2. MYD88和CXCR4突变状态对响应率的影响

图2. 所有患者的PFS（A），MYD88和CXCR4突变状态对PFS的影响（B）

研究结论：伊布替尼单药治疗经治WM患者能够产生持久疾病控制，但MYD88和CXCR4突变状态对治疗结局影响深远。

专家评论

WM是一种少见的兼具惰性B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤特征的血液肿瘤。2015年发表于NEJM的PIVOTAL试验证明，伊布替尼对复发/难治的WM患者具很好的治疗效果，因此FDA和EMA批准伊布替尼治疗WM。 在本届ICML大会上，Treon教授团队介绍了对这一临床试验的长期随访结果表明，伊布替尼单药治疗复发/难治的WM患者能够产生持久疾病控制。本次会议上公布iNNOVATE的患者报告结果（PROs）显示出的临床改善与伊布替尼联合利妥昔单抗治疗临床研究的反应和贫血改善是一致的，还发现IgM的变化与PROs中的临床改善相关。这两项研究的更新结果进一步确立了伊布替尼在WM治疗中的作用和地位。

但伊布替尼治疗WM的近远期疗效与MYD88和CXCR4的突变状态密切相关，MYD88突变/CXCR4未突变型效果最佳，而MYD88/CXCR4双突变型患者的疗效较差，而MYD88为突变的患者没有明显效果。Treon教授2018年发表于NEJM的iNNOVATE研究显示，伊布替尼联合利妥昔单抗可以克服CXCR4突变对伊布替尼疗效的影响。因此，在为WM患者选择伊布替尼治疗前应该检测MYD88和CXCR4的突变状态，以指导用药和预测疗效。需要指出的是，目前MYD88和CXCR4的突变检出率与检测方法密切相关。推荐的检测方法是分选CD19阳性B细胞，用NGS进行突变检测。

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