研究背景
伊布替尼是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,阻断大多数B细胞淋巴瘤细胞的关键途径,导致恶性B细胞死亡。伊布替尼目前在美国、欧盟和其他80多个国家被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、Waldenström巨球蛋白血症(WM)。此外,在美国伊布替尼还被批准用于边缘区淋巴瘤的治疗。伊布替尼在生理pH值条件下具有高渗透性和溶解性,因此在口服给药后迅速被吸收,并且在给药后1-2小时内达到峰值血浆浓度。理论上,胃部pH调节剂,特别是以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂(PPIs),有可能影响伊布替尼的药代动力学(PK)特征,导致其溶解度、生物利用度下降。目前尚无伊布替尼与pH调节剂的临床相互作用研究,为此Jan de Jong团队的研究人员开展了一项开放标签的临床研究,最新的研究结果近日发表于Cancer Chemotherapy and Pharmacology 之上。
术语解析
AUC24h:给药后24小时的浓度 - 时间曲线的线下面积;
AUC48h:给药后48小时的浓度 - 时间曲线的线下面积;
AUClast:从给药到最后 一次观察的浓度 - 时间曲线的线下面积;
Cmax:最大血药浓度;
Tmax:达到最大血药浓度的所需时间。
研究方法
这项开放标签研究于2016年2月至3月在比利时进行,共有20名年龄在18-55岁之间的健康成年人入组,包括21天的筛查期,9天的治疗期,10天的随访期。
患者在第1天过夜禁食后给予伊布替尼(560mg,单剂量),在第3天至第6天早餐前1小时给予奥美拉唑(40mg),在第7天过夜禁食后给予伊布替尼(560mg,单剂量)与奥美拉唑(40mg)。在第1天和第7天进行血液抽样,以评估奥美拉唑对伊布替尼和主要代谢产物PCI-45227的PK的影响。
研究结果--伊布替尼的PK特征 & PCI-45227的PK特征
给药后的前4小时,对比单用伊布替尼,联合使用奥美拉唑减少伊布替尼血药浓度,在给药后12至24小时内伊布替尼血药浓度略高(图1A),并且中位Tmax延迟1小时。奥美拉唑导致伊布替尼的AUC48h和AUClast轻微降低(小于10%)(图2A),Cmax降低了62.5%(图2B)。此外联合使用时,AUC24h降低了17%(相比单独使用伊布替尼),AUClast和AUC48h则分别降低了1.7%和7.5%(表1)。
在给药后前8小时,当伊布替尼与奥美拉唑联合使用时,观察到PCI-45227的平均血浆浓度降低,然而此后的平均血浆浓度相当(图1B)。PCI-45227的平均AUC比伊布替尼单独给药时低16%,由奥美拉唑引起的PCI-45227的Cmax降低和Tmax延迟特征与伊布替尼相似(表2)。
图1. 伊布替尼(A)和伊布替尼主要代谢产物PCI-45227(B)的PK参数
图2. 伊布替尼的Cmax(A)及AUClast(B)
表1. 伊布替尼的PK参数
表2. 伊布替尼主要代谢产物PCI-45227的PK参数
研究结果--安全性
总体而言,9名(45%)参与者至少经历过一次治疗相关不良反应事件(TEAE)。单独给予伊布替尼和奥美拉唑联合给药后产生TEAE的人数相同。在此期间最常报告的TEAE是背痛、头痛、腹痛和腹泻,严重程度均为1级(表3)。在该研究中未观察到心电图(ECG)或生命体征的显著变化,未报告严重不良反应事件(SAE)。
表3. 伊布替尼与伊布替尼联合奥美拉唑的TEAE统计
研究总结
总之,重复的奥美拉唑联合给药会引起伊布替尼Cmax降低,但是相关的AUC并未降低,即奥美拉唑与伊布替尼的生物利用度无临床相关性。因此,在伊布替尼与奥美拉唑或其他pH调节剂共同给药期间,不建议调整剂量。
参考文献
de Jong, Jan, et al. "The pH-altering agent omeprazole affects rate but not the extent of ibrutinib exposure." Cancer chemotherapy and pharmacology (2018): 1-10.
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