前言

自1981年以来，国际恶性淋巴瘤会议（ICML）已经成为淋巴肿瘤研究和治疗领域一项不可错过的盛事。2019年，第15届ICML将于6月18日至22日在瑞士卢加诺举行，通过会前公布的摘要可以看到伊布替尼在套细胞淋巴瘤领域已实现了诸多突破，其中一项II期研究更是证明了伊布替尼联合利妥昔单抗治疗老年初治MCL患者具有显著优势。

题目：COMBINATION OF IBRUTINIB WITH RITUXIMAB (IR) IS HIGHLY EFFECTIVE IN PREVIOUSLY UNTREATED ELDERLY (&>65 YEARS) PATIENTS (PTS) WITH MANTLE CELL LYMPHOMA (MCL) –PHASE II TRIAL--伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）治疗老年（＞65岁）初治套细胞淋巴瘤的一项II期试验

 

研究背景：先前的研究已经证实，伊布替尼单药治疗复发难治MCL患者时ORR可达68%，研究人员假设，抗CD20抗体利妥昔单抗能够与伊布替尼（IR）产生协同效应。因此，这篇摘要中的单中心II期临床试验将呈现IR治疗老年（＞65岁）初治MCL患者的有效性和安全性。

 

研究方法：排除Ki-67％≥50％和母细胞型和多形性患者后，42例初治老年（＞65岁）MCL患者入组。患者接受伊布替尼（560mg/日）持续治疗，直至疾病进展或任何原因的停药；利妥昔单抗在第1周期（28天/周期）的第1、8、15和22天以375mg/m²固定剂量通过静脉给药，从第3周期开始，在每个周期的第1天给予利妥昔单抗，从第8周期开始，在每隔1个周期的第1天给予利妥昔单抗，长达2年。主要终点是评估安全性和有效性。在可评估的样品中，在最佳响应条件下通过流式细胞术确认微小残留病（MRD）的阴性率。

 

研究结果：

•   基线特征：中位年龄71岁（范围65-84），41例（98％）患者的ECOG PS为0/1，20％患者有高风险MIPI评分，11例（27％）患者的Ki-67％较低（＜30％），30例（73％）患者的Ki-67％较高（≥30-50％），10％的患者具有复杂核型。中位IR治疗周期为19（1-43）；

•   响应率：最佳总体反应（ORR）率为95％（CR率为69％、PR率为26％、疾病稳定率为5％），达到CR的中位IR治疗周期为4（2-31）（图1）。32名患者进行了基于PET的反应评估，所有患者均为CR（100％），通过流式细胞术确认的MRD阴性CR率为65％；

•   PFS及OS：中位随访24个月（6-42个月），未达到中位PFS和OS。在低和高Ki-67％患者中，中位PFS均为未达到（p=0.28），中位OS均为未达到（p=0.02）；

•   安全性：IR治疗4、9、13和32个月后，4例出现疾病进展（3例转化为母细胞样或多形性母细胞样亚型），2例死亡。在最后一次随访时，24例患者仍在研究中，18例（43％）停止治疗。最常见的3-4级毒性为肌痛（17％）、疲劳（14％）、呼吸短促（12％）、中性粒细胞减少（9％）和新发房颤（5％）。

 

图1. IR治疗老年初治MCL患者的有效性分析

 

研究结论：伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）治疗初治老年（＞65岁）MCL患者是非常有效和安全的。IR策略为老年MCL患者的化疗提供了良好的替代方案。

 

专家评论

MCL是一个很特殊的淋巴瘤亚型，随着基因组学研究的进展，针对MCL的关键信号通路的发现，使得MCL患者的预后得到了明显的改善，但目前仍然是一个很难治愈的亚型。BTK抑制剂--伊布替尼是近几年针对MCL、CLL、WM等淋巴瘤亚型中非常有效的靶向药物，其单药在复发难治患者中已经取得了前所未有的疗效，且毒性可以耐受，非常适合老年患者应用，但单药治疗往往临床完全缓解率较低或者缓解深度不够，对这部患者而言无法实现真正的临床治愈，从而无法最终改善这部分患者的转归。在伊布替尼的应用之中，联合治疗是必然的趋势。二线单药的出色表现，促使大家进一步探索联合治疗和一线治疗。本次Lugano淋巴瘤大会，来自美国MD Andersen癌症中心的王鲁华教授团队贡献了两个精彩的MCL的chemo-free临床研究，一个是探讨初治年轻MCL患者的著名的window-1研究，另一个就是我们今天讨论的IR方案一线针对老年≥65岁MCL的单中心II期临床研究。后者的亚组人群正是我们在临床上经常会很纠结的且未能满足临床需求的那部分患者，他们既不属于需要watch and wait的惰性亚组人群，也不属于能够耐受A-arc强化疗的年轻人群，对这部老年患者既往我们经常会选择R-CHOP方案后序贯单药R维持作为标准治疗方案，但疗效很不让人满意，在本研究公布之前，对这部分患者BR、VR-CAP、及R2方案或许是一个不错的选择。但本研究中IR方案的ORR高达93%，CR率也高达64%，远远高于既往一线低强度非阿胞联合治疗方案，随着临床有效率的提高，缓解深度的增加，我们有理由相信，未来对这部分不能耐受强化疗的老年患者采用低强度的耐受性良好的chemo-free方案，有可能实现疾病的长期缓解和无病生存。当然，我们也看到这个研究也仅仅是小样本的II期研究，缺乏患者的长期随访，试验整体设计还有些值得商榷的地方，比如通过生物标志物的检测进一步对高危患者进行细分，针对这部分患者我们是否需要进一步化疗或者加入一些新药及新技术，比如Venetoclax，Lenalidomide以及CAR-T来提高这部分高危或者对IR耐药患者的整体疗效。但无论怎样，IR方案开启了对未满足临床需求的老年MCl一线治疗chemo-free方案的探索，并取得了令人鼓舞的结果，相信未来随着基因组学的飞速发展，以及新药时代的到来，MCL必将迎来一个真正的精准诊断与精准分层，以及精准治疗的个体化治疗的发展阶段，为实现临床彻底治愈打下良好的基础。

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