前言
第十届华氏巨球蛋白血症国际研讨会(International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia,IWWM)已于2018年10月11日至13日在美国纽约召开。2018年IWWM会议可谓是一场基因研究与治疗进展的盛宴,汇聚了华氏巨球蛋白血症(WM)领域的最前沿信息。众多与会研究既有WM基因组学信息,如MYD88、CXCR4、Del(6q)、TP53的基因状态对现有治疗药物的影响,又有围绕伊布替尼等靶向新药的研究进展汇报。在此,编者就为您总结最新研究进展,传递国际治疗思维。
一、华氏巨球蛋白血症的基因景观
1. “MYD88和CXCR4突变在WM管理中的作用”
--Steven P. Treon,美国Dana Farber癌症研究所
作为首个获批WM适应症的药物,伊布替尼在各种WM突变亚型患者中的疗效备受关注。截止目前,多项研究显示伊布替尼在MYD88mut / CXCR4WT亚型中的显著有效性,MYD88WT或CXCR4mut降低了患者对伊布替尼的应答,不过iNNOVATE研究显示,伊布替尼联合利妥昔单抗(I+R)能够显著改善这类人群的治疗结果。在此,Steven P. Treon教授向我们展示了MYD88和CXCR4基因状态对WM管理的影响。
MYD88基因(Myeloid Differentiation Primary Response Gene-88)编码一种衔接蛋白,该蛋白衔接了TLR9和IL-6R信号,进而激活NF-kB和mTOR的活性。WM细胞中MYD88突变的常见形式为MYD88 L265P(93-95%),而仅有2%的患者存在非MYD88 L265P突变。而CXCR4突变情况更为复杂,有超过40种CXCR4的突变类型,包括移码突变和无义突变,并且约30-60%的CXCR4突变无法通过传统的流式细胞技术进行分选(图1)。
图1. WM中的CXCR4突变类型
Steven P. Treon教授指出,MYD88mut / CXCR4WT的患者对伊布替尼的响应最好;MYD88mut / CXCR4mut的患者对伊布替尼部分响应(图2)。
图2. CXCR4与MYD88的突变状态影响患者对伊布替尼的响应
二、华氏巨球蛋白血症的治疗进展
大会议题主要集中于BTK抑制剂的最新进展。作为首创BTK抑制剂,伊布替尼是最热门的话题。
1. “伊布替尼单药治疗初治WM患者”
Steven Treon,美国Dana Farber癌症研究所
为确定初治WM患者对伊布替尼的主要反应率、最佳总体反应率、安全性和耐受性,Steven Treon教授对WM患者的DOR、TTR、PFS和OS进行了分析,结果表明,伊布替尼单药治疗可以产生100%的总体反应率和83%的MRR,且18个月PFS率为92%(图3)。患者对伊布替尼治疗的耐受性良好,且血液学毒性或感染风险很小。
图3. 伊布替尼单药治疗初治WM患者的PFS数据
2. “伊布替尼单药治疗复发难治WM患者的长期随访研究:关键性试验更新”
Ranjana Advani,美国斯坦福大学医学中心
背景:先前的研究结果表明(Treon等,NEJM 2015),伊布替尼单药治疗复发难治WM患者中显示出高度活性,凭借该项研究,FDA和EMA批准了伊布替尼治疗WM的申请。由于MYD88和CXCR4基因分型影响伊布替尼治疗WM的有效性, Advani等对该研究进行了长期随访,以论证伊布替尼单药治疗复发难治WM的长期有效性。
结果:中位治疗时间为47个月(范围0.5-64个月),中位随访时间为50个月(范围0.5-64个月)。总体(轻微反应或更好)和主要(部分反应或更好)反应率分别为90.4%和77.7%,VGPR率为27%,且反应率不受先前治疗线或疾病状态的影响。在最佳反应中,患者中位血清IgM水平从3,520降至821mg / dL(p <0.0001),中位骨髓受累率从60%下降到20%(p <0.0001),中位数血红蛋白水平从10.5升至14.2 g / dL(p <0.0001)(表1)。
表1. MYD88和CXCR4基因分型的患者对伊布替尼单药治疗的响应性及取得响应的时间
所有患者的5年PFS率为60%(95%CI为46-71%),MYD88mut / CXCR4WT患者,未达到中位PFS(5年PFS率为73%,95%CI为55-85%)。所有患者的5年OS率为87%(95%CI为73-94%),MYD88mut / CXCR4WT患者,5年OS率为93%(95%CI为75-98%)(图4)。
图4. 伊布替尼单药治疗WM患者的总体PFS(A),依据MYD88和CXCR4基因分型的PFS(B)
3. “伊布替尼治疗利妥昔单抗耐药的WM患者的长期随访:iNNOVATE研究的亚组分析”
Judith Trotman,澳大利亚悉尼大学Concord医院血液科
背景:WM通常使用利妥昔单抗单药或与化疗药物联用的治疗方式,但对利妥昔单抗耐药的患者目前尚无有效的治疗选择。伊布替尼对利妥昔单抗耐药的WM患者的有效性如何?iNNOVATE研究的长期随访数据将给出答案。
结果:31名患者入组。中位随访34个月(范围9-38个月),中位治疗时间为33个月(范围0-37个月)。ORR率(≥MR)为90%,主要反应率(≥PR)为77%(VGPR率为26%,PR率为52%),未达到中位反应持续时间、中位PFS及OS。在71%的患者中观察到血红蛋白的持续改善,中位IgM水平从基线的39.2g / L下降至5.4g / L。最常见的TEAE(>20%,任何等级)是腹泻、中性粒细胞减少、背痛、瘀伤、高血压、恶心、发热和血小板减少,≥3级的TEAE包括中性粒细胞减少症(16%)和高血压(10%),没有报告房颤或大出血事件。
4. “伊布替尼+利妥昔单抗对比安慰剂+利妥昔单抗在WM治疗中的优越疗效”
Meletios A. Dimopoulos,雅典国立和卡波迪斯特拉大学医学院
背景:研究人员报告了在WM中评估伊布替尼+利妥昔单抗与安慰剂+利妥昔单抗的多中心、前瞻性随机iNNOVATE研究的中期分析结果。
结果:共有150名患者入组,中位年龄为69岁,45%的患者未接受过治疗。在136例可获得遗传数据的患者中,85%和36%的患者分别有MYD88L265P和CXCR4WHIM突变。中位随访时间为26.5个月,与安慰剂+利妥昔单抗相比,伊布替尼+利妥昔单抗组患者的中位PFS显著延长(未达到 vs 20个月; HR,0.20; 95%CI,0.11-0.38; P <0.0001),伊布替尼+利妥昔单抗组的30个月PFS率为82%,而安慰剂+利妥昔单抗组仅为28%(图5)。在亚组分析中,伊布替尼/利妥昔单抗的ORR(≥MR)显著更高(92% vs 47%; P <0.0001),主要反应率也如此(≥PR; 72% vs 32%; P <0.0001)。伊布替尼+利妥昔单抗组中73%的患者血红蛋白水平有所改善,75%的患者继续接受治疗。关于安全性,伊布替尼+利妥昔单抗组未出现致命性TEAE,而安慰剂+利妥昔单抗组有3名患者经历了致命性TEAE。
图5. 伊布替尼/利妥昔单抗与安慰剂/利妥昔单抗的PFS数据
总结
纵观2018年IWWM大会的关键研究数据,我们发现伊布替尼是初治及复发难治WM患者的首选药物。尤其初治WM患者ORR高达100%,尽管CXCR4突变降低了患者对伊布替尼的响应,但是最新的iNNOVATE研究表明,伊布替尼联合利妥昔单抗(I+R)能够显著改善这类人群的治疗结果。同时,相比于其他类型的BTK抑制剂,伊布替尼在有效性和安全性上一直保持着显著优势。
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