前言

全球血液学领域规模最大的专业国际会议之一--欧洲血液学大会（EHA）于6月13日至16日在荷兰阿姆斯特丹举行，通过会前公布的摘要可以看出，伊布替尼在淋巴瘤治疗领域实现多项突破，伊布替尼联合不同作用机制的药物一直是研究热点，纵览本届EHA，多项研究详述了伊布替尼联合用药治疗CLL取得的成果。

1. 题目：SAFETY ANALYSIS OF VENETOCLAX AND IBRUTINIB FOR PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (R/R CLL): SECOND INTERIM ANALYSIS FROM THE PHASE II VISION HO141 TRIAL--伊布替尼联合venetoclax治疗复发难治CLL患者的安全性分析：II期VISION HO141试验的第二次中期分析

讲者：Arnon P Kater

研究背景：目前对于复发难治CLL患者的新的治疗手段包括连续治疗，如BTK抑制剂伊布替尼，或有限疗程治疗如Bcl-2抑制剂venetoclax+利妥昔单抗。如果不根据患者的生物学特点去选择都可能导致不必要用药和经济损失，并且可以导致耐药。化学免疫治疗患者治疗后微小残留病(MRD)结果提示长期预后。为此，VISION HOVON 141研究评估了伊布替尼联合venetoclax治疗的复发难治CLL 患者在MRD指导下的停药以及再启动治疗的可行性。

研究方法：患者接受伊布替尼单药（420mg/日）治疗2个周期。从第3周期开始，venetoclax剂量逐渐增加至第4周至每日400mg的最终剂量。伊布替尼联合venetoclax总共治疗15个周期。在血液和骨髓中取得微小残留病阴性（uMRD，流式细胞学检测&&&<10-4）的患者被1：2随机化分配进入伊布替尼维持治疗组或停止治疗观察组。

研究结果：

•  基线数据：共计230例患者入组，中位年龄67岁（40-83岁），36例（71％）为男性，33例（65％）的WHO行为状态评分为0，43例（84％）的Binet分期为B / C，8例（16％）具有TP53异常，29例（57％）为IGHV未突变，15例（29％）具有肿瘤溶解综合征（TLS）高风险，30例（59％）具有TLS中度风险。既往治疗中位线数为1（范围1-3）。

•  安全性：最初入组的51例患者用以统计安全性，其中49例完成了前2个周期的伊布替尼单药治疗和第3周期伊布替尼联合venetoclax剂量爬坡治疗，45例（45/49）完成了9个周期的治疗，4例患者退出，其中1例因毒性退出。11例（22％）、21例（42％）、12例（24％）患者分别出现了2级、3级、4级AE。在51例患者中，6例（12％）在第3周期的venetoclax剂量递增期经历了实验室水平的TLS，4例（8%）在第4到第6周期报告了房颤，无出血事件的报告。

•  有效性：在最初入组的51例患者中，31例（61％）达到完全缓解（CR），15例（29％）达到部分缓解（PR）。在9周期末观察到中位血红蛋白和血小板计数的改善，中位白细胞计数正常化。42例患者实现MRD阴性。在第9周期和第12周期末分别有33％和52％的患者实现外周血uMRD（图1）。完成了15个周期治疗的25例中，uMRD率为48％。

图1. uMRD率随治疗的推进而升高

研究结论：伊布替尼联合venetoclax治疗难治复发CLL 9个周期后，61％的患者达到完全缓解；治疗一年后uMRD率增加至52％。

2. 题目：IBRUTINIB AND RITUXIMAB AS FRONT-LINE TREATMENT FOR UNFIT PATIENTS WITH CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL). PRELIMINARY RESULTS FROM THE GIMEMA LLC1114 STUDY--伊布替尼联合利妥昔单抗一线治疗unfit CLL患者：GIMEMA LLC1114研究的初步结果

讲者：Francesca Romana Mauro

研究背景：Bruton酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼的单药疗法已被批准用于CLL患者的一线治疗，那么在伊布替尼单药联合利妥昔单抗能否取得更好的疗效呢？GIMEMA LLC1114试验便探究了伊布替尼联合利妥昔单抗治疗初治、unfit CLL患者的有效性。

研究方法：纳入标准：初治CLL患者，累积疾病评定量表（CIRS）评分＞6和/或肌酐清除率&&&<70mL/min。在第一阶段，患者每日接受伊布替尼治疗（420mg/日），在1-6个月的第1天接受利妥昔单抗治疗（375mg/sqm）。然后，伊布替尼单药治疗，直至疾病进展、严重毒性、完全反应（CR）、微小残留病（MRD）阴性，最长持续6年。主要终点是无疾病进展生存（PFS）。

研究结果：

•   基线特征：2015年3月至2017年4月期间，143例CLL患者入组。中位随访22.4个月（范围1-31.3）。中位年龄73岁（范围37-88），中位CIRS评分为6，37％的患者ECOG为1-2，81％的患者为Binet B / C期，71％的患者存在β-2微球蛋白增加，14％的患者存在大肿物（大小≥5cm），9％的患者为del（17p），14％的患者为del（11q），15％的患者存在TP53突变，15％的患者存在IGHV未突变。

•   治疗反应及MRD：在141例患者中评估了对伊布替尼联合利妥昔单抗的反应。在意向性治疗的基础上，114例（81％）患者的CR率为20％、L-PR率为13％、PR率为52％，3例患者外周血和骨髓MRD阴性（流式细胞学＜10-4），其中2例经PCR确认也为MRD阴性。

•   PFS和OS：在第一阶段后，106名患者继续用伊布替尼单药治疗。24个月的PFS率和OS率分别为91％（95％CI 85.45-97.16）和93％（95％CI 88.54-98.52）。IGHV突变与未突变的患者24个月PFS率：92％vs 89％，p=0.7；24个月OS率：93％vs 92％，p=0.7。del（17p）和/或TP53突变患者显示较低的存活率（24个月PFS率：94％ vs 77％，p=0.08；24个月OS率：95％ vs 87％，p=0.2 ）。

•   安全性：18例（12％）患者出现严重不良反应事件（AEs）。最常见的严重AE是感染（7例）、心脏疾病（7例，房颤5例）、发热/中性粒细胞减少性发热（5例）、出血（3例，硬膜下血肿2例）。致死性AE 4例（白质脑病，2例；败血症，1例；心肌梗死，1例）。

研究结论：相比于伊布替尼单药疗法，伊布替尼联合利妥昔单抗治疗取得的CR率更高。老年、初治、unfit CLL患者，伊布替尼联合利妥昔单抗一线治疗具有相对良好的耐受性且能持久反应。

3. 题目：IBRUTINIB PLUS FLUDARABINE, CYCLOPHOSPHAMIDE, AND RITUXIMAB (IFCR) AS INITIAL THERAPY FOR YOUNGER PATIENTS WITH CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA: A SINGLE-ARM, MULTICENTER, PHASE 2 TRIAL--伊布替尼联合FCR作为年轻CLL患者的初始治疗：一项单臂、多中心II期试验

讲者：Matthew S. Davids

研究背景：氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗（FCR）可延长IGHV突变的年轻CLL患者的无病存活期。然而，FCR治疗IGHV未突变患者疗效持续时间不长。鉴于口服Bruton酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼无论IGHV突变状态如何，对CLL的高效性，研究人员假设伊布替尼联合FCR（iFCR）作为有限治疗时间的方案对年轻、fit的CLL患者具有治愈潜力。

研究方法：这是一项多中心、开放标签、非随机II期试验，纳入标准：年龄≤65岁、无IGHV突变状态限制，达到iwCLL初治标准的CLL患者。伊布替尼单药治疗（420mg/日），持续7天，然后伊布替尼联合FCR治疗最多6个周期。有治疗反应者继续进行伊布替尼单药维持治疗，维持2年后骨髓微小残留病阴性（BM-uMRD）患者停止治疗。通过2008 iwCLL标准评估治疗反应，并通过CTCAE v4.03和iwCLL标准评估安全性。主要终点是iFCR治疗2个月后伴BM-uMRD的完全缓解率（CR）。次要终点是临床反应率、无进展生存、总生存率、最佳反应率、BM-uMRD、安全性/耐受性。同时检测伊布替尼在联合方案中的药代动力学参数，考察临床反应相关的CLL预后因素。

研究结果：

•  基线特征：2014年10月至2018年4月期间，85例患者于美国9个医疗中心入组。中位年龄55岁（范围38-65），IGHV未突变型58.2％（46/79），del（17p）4.8％（4/83），TP53突变3.7％（3/81）。

•  药代动力学特征：iFCR的中位AUC为337.2（IQR 198.6-553.9），中位Cmax为97.3（IQR 65.1-168.8）。这些药代动力学参数与先前研究中伊布替尼单药疗法相似，即FCR未改变伊布替尼的药代动力学特征。

•  有效性：iFCR后2个月的CR-BM-uMRD率为33％（28/85），试验中任何时间点的最佳反应率41％（35/85），CR / CRi的最高66％（不论MRD状态如何）。无论IW-CLL反应状态如何，BM-uMRD的最高84％（71/85），且不受IGHV突变状态的影响（图2）。

•  安全性：中位随访16.5个月（范围3.1-48.9），1例进展，1例因基础心脏疾病而死亡。最常见的3/4级AE是血液学毒性，包括：中性粒细胞减少（35％）、血小板减少（32％）、贫血（11％）。8例（9％）出现≥3级的中性粒细胞减少性发热。未观察到Richter综合症。

图2. CR、CRi及BM-uMRD：A.全部患者，B.伴有IGHV突变型患者，C.IGHV未突变型患者

研究结论：截至目前，iFCR方案的BM-uMRD率在不受预后标志物状态限制的CLL患者中是最高的。iFCR的安全性是可控的，尽管观察到伊布替尼和FCR的典型毒性，但iFCR未出现新的安全性事件。

结语

伊布替尼联合FCR、伊布替尼联合利妥昔单抗、伊布替尼联合venetoclax分别为初治且fit、初治且unfit、复发难治CLL患者提供了安全有效的治疗选择，以伊布替尼为基础的联合方案将进一步推动CLL疗效的提升。

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