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专家“亿”周谈—— J CLIN ONCOL:伊布替尼单药治疗症状型/初治型华氏巨球蛋白血症的最新突破
 来源:傅琤琤(苏州大学附属第一医院血液)
 发布时间:2019-04-09 查看原文


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研究背景


华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s Macroglobulinemia,WM)是一种罕见的B细胞淋巴瘤,其特征是血清IgM型M蛋白水平升高,产生IgM的克隆性淋巴浆细胞浸润骨髓及其他器官。患者通常伴有贫血、疲劳或其他症状。对于初治患者以及复发患者,尽管利妥昔单抗单药治疗已经显示抗WM活性,且利妥昔单抗与烷化剂、蛋白酶体抑制剂和核苷类似物能够协同产生更大的治疗益处,但对于那些存在不良预后因素的患者,传统的免疫化疗方法难以达到满意的临床效果。


在所有WM不良预后因子中,MYD88和CXCR4的基因状态一直是人们研究的焦点。全基因组测序显示,95%的WM患者存在MYD88基因突变,30-40%的WM患者存在CXCR4基因突变。突变型MYD88能够通过Bruton酪氨酸激酶(BTK)和造血细胞激酶(HCK)激活NF-κB信号通路,CXCR4突变型WM细胞的PI3K-Akt信号通路和ERK信号通路的活性显著增强,我们知道,这些促进肿瘤细胞增殖的信号通路的激活与增强通常会对药物靶向治疗造成负面影响。


截止目前,FDA已经批准Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼用于CLL/MCL及WM的治疗。先前的研究表明,MYD88未突变/CXCR4突变对治疗的反应时间、主要/总体反应程度均造成了负面影响,且CXCR4突变患者的血清IgM和血红蛋白水平改善较慢。对于MYD88突变/CXCR4突变的症状型/初治型WM,伊布替尼单药治疗的有效性和安全性却鲜有研究,在此美国丹娜法伯癌症研究所/哈佛医学院的Treon教授首次前瞻性地研究了伊布替尼单药治疗症状型/初治型WM的安全性和有效性,以及CXCR4突变状态对结果的影响,最新结果近日发表于《 Journal of Clinical Oncology》(影响因子26.303)。


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CXCR4 蛋白二级结构


研究方法


症状型/初治型WM患者均符合入组条件。患者接受伊布替尼(每日420mg)单药治疗直至出现疾病进展(PD)或不可接受的毒性,同时允许根据患者实际情况减少伊布替尼剂量。对所有患者进行MYD88和CXCR4突变的基因分型。使用IWWM(International Workshop for WM)标准评估患者对伊布替尼的响应,数据截止日期为2018年1月22日。


研究结果--患者基线


30例WM患者全部携带MYD88突变,14例(47%)携带CXCR4突变。患者中位年龄为67岁,男性患者占77%,女性患者占23%,中位血清IgM水平为4,370mg/dL,中位血清IgA水平为62mg/dL,中位血清IgG水平为563mg/dL,血红蛋白水平为10.3g/dL(表1)。伊布替尼治疗12个周期。


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表1. 患者基线


研究结果--病理参数及PFS


在治疗结束时,所有患者的总体反应率(图1A)和主要反应率(图1B)分别为100%和87.5%,对于MYD88/CXCR4均突变的患者,随着治疗周期的延长,总体反应率均在逐渐升高。经伊布替尼治疗后,中位血清IgM水平从4,370mg/dL降至1,513mg/dL,骨髓受累率从65%下降至20%,中位血红蛋白从10.3g/dL升高至13.9g/dL(p<0.0001)。MYD88/CXCR4双突变型患者中位血清IgM水平始终高于MYD88未突变/CXCR4突变型患者的水平,但中位血红蛋白水平差异并不明显(图1C)。


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图1. 总体反应率(A);主要反应率(B);中位血清IgM水平和中位血红蛋白水平(C)


中位随访时间为14.6个月,两名患者(均为CXCR4突变)出现疾病进展(PD)。18个月无进展生存率(PFS)为92%(95%CI:73-98%)。


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图2. Kaplan-Meier曲线


研究结果--安全性


表2列出的是研究者认为可能或明确与伊布替尼相关的不良反应事件。结果表明,没有观察到4级毒性,3级毒性也较为少见,主要不良反应事件为2级毒性:房颤(10%)、关节痛(7%)、瘀血(7%)、高血压(7%)、上呼吸道感染(7%)、尿道感染(7%)。相比于其他研究,这些不良反应程度与发生率均很低。


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表2. 2-4级不良反应事件的统计


研究总结


伊布替尼在WM患者已经中显示出显著的单药活性。尽管MYD88和CXCR4突变对药物治疗有一定影响,Treon教授这篇最新的研究揭示,尽管CXCR4突变状态对患者血清IgM/血红蛋白水平有负面影响,但是伊布替尼对CXCR4突变型患者依然具有高度活性,患者对伊布替尼能够产生持久性反应。综上所述,伊布替尼单药治疗对症状型/初治型WM患者是安全有效的治疗方法。


参考文献

Treon, Steven P., et al. "Ibrutinib Monotherapy in Symptomatic, Treatment-Naïve Patients With Waldenström Macroglobulinemia." Journal of Clinical Oncology (2018): JCO-2018.


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