伊布替尼用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗,其用药带来一定比例(5-10%)的房颤(AF)现象。抗凝剂的使用能大大减小房颤引发的血栓中风风险,但同时增加了出血几率。2017年12月发表在《Leuk& Lymphoma》中的一篇研究详细总结了抗凝剂的代谢及其与伊布替尼的相互作用,并对抗凝剂使用管理(抗血栓和防出血相互平衡)提供了宝贵建议。
抗凝剂的选择一般取决于患者偏好、合并症共存情况、器官功能和潜在的药物相互作用。由于伊布替尼经肝细胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)代谢,具有P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白的转运通道以及肠道CYP3A4的抑制作用,可见伊布替尼对其他药物代谢的潜在影响较大,因此阐释伊布替尼与抗凝剂的相互作用就显得尤其重要。
抗凝剂的代谢
阿哌沙班: 属直接服用抗凝药(DOAC),其经CYP3A4酶代谢,且几乎无其他酶代谢途径,因此只对CYP2C19酶有一定抑制作用的伊布替尼与该抗凝剂无明显相互作用。
利伐沙班:属DOAC,药物可降低其体内清除速率,但引起的抗凝剂的血液暴露量升高值可忽略不计(肾功能缺陷患者除外),因此出血的风险较小。
达比加群:属DOAC,是一种凝血酶抑制剂。其前药是P-糖蛋白底物,因此需避免摄入高剂量伊布替尼,否则将明显抑制前药的代谢,从而带来活性抗凝剂血液暴露值的降低。
华法林:其主要经CYP2C9酶代谢,与伊布替尼有中度相互作用,在与伊布替尼共用时,应持续服用华法林,并监控INR水平和血小板数。
低分子量肝素(LMWH):适用于血栓中风高风险患者,目前数据显示其与伊布替尼无相互作用,临床上使用安全,患者出血几率小。
表1 房颤治疗中抗凝剂的药物相互作用特征与剂量抗凝剂选择建议
抗凝剂选择建议
对伊布替尼引起的房颤患者,抗凝剂使用选择应参照心脏病指南(CHA2DS2-VASc 值≥2)。对用药之前服用华法林的患者,建议继续服用以维持INR水平的稳定;对药物引起的AF患者,且INR水平难以维持稳定,建议选择DOAC;此外,根据个体化差异,患者可同时服用阿司匹林或氯吡格雷来降低出血风险。
总结
伊布替尼引起的房颤风险不容小觑,抗凝剂的选择因人而异,医生应结合患者年龄、血小板数、肾功能、AF症状,综合考虑,选择事宜的抗凝剂,切勿盲目选择。
参考文献:
[1] Chai KL, Rowan G, Seymour JF,et al. Practical recommendations for the choice of anticoagulants in the management of patients with atrial fibrillation on ibrutinib. Leuk Lymphoma. 2017 Dec;58(12):2811-2814. doi: 10.1080/10428194.2017.1315115. Epub 2017 May 15.
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