研究背景
影响肿瘤治疗非常重要的一个问题是药物耐药性,其将影响药物治疗成功与否。那么影响药物敏感性与耐药性的因素是什么?弄清楚这些问题,将为临床医生的初治用药策略提供强有力的指导,减少临床治疗弯路,患者及家庭将少一份负担多一份希望。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼自2013年11月以来,已被美国FDA陆续批准用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)和边缘区淋巴瘤(MZL)的治疗(表1)。伊布替尼治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病具有显著疗效,但部分患者对伊布替尼会产生一级或二级耐药性,研究人员分析,基因的突变或激活造成了这种耐药性。
美国芝加哥大学的研究人员Y. Lynn Wang近日在 the Journal of molecular diagnostics发表通讯文章,对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和华氏巨球蛋白血症(WM)中,MYD88突变特征对伊布替尼治疗的敏感性做了简要阐述。
表1. 伊布替尼目前被FDA批准的适应症
研究方法
工欲善其事必先利其器,研究人员采用了逆转录酶多重连接依赖性探针扩增法(reverse tranjsase multiple ligation-dependent probe amplification)和NanoString Lymph2Cx检测对DLBCL和WM中的MYD88突变与伊布替尼治疗敏感性的关系进行了论证。
评价伊布替尼治疗的敏感性/耐药性过程中,主要考察三种因素:i)疾病背景,ii)伊布替尼治疗史(原发性与继发性敏感性/耐药性),iii)伴随性突变 。
研究结果
MYD88突变是DLBCL和WM的主要敏感性/耐药性机制。约40%的活化型B细胞DLBCL中发现MYD88突变,但中心型B细胞DLBCL中很少发现MYD88突变。在DLBCL中,突变聚集在toll / IL-1结构域中,L265P是最主要的突变,但在原发性DLBCL组织中也发现了其他突变,如V217F,S219C,M232T,S243N和T294P。MYD88位于Toll样受体的下游,突变将使MYD88发生组成型活化,进而激活NF-kB途径。当MYD88突变单独存在时,突变赋予活化型B细胞DLBCL对伊布替尼的主要抗药性。然而,当MYD88突变之外还存在CD79A或CD79B突变(伴随性突变)时,肿瘤通常表现出对伊布替尼的敏感性。
在WM中,大约90%的患者存在MYD88L265P突变,且该突变赋予了病理细胞对伊布替尼的敏感性。然而,当C-X-C趋化因子受体4 (CXCR4)基因存在WHIM样突变时,该疾病对伊布替尼具有抗药性。表2总结了这些疾病中突变概况和伊布替尼敏感性之间的关系。
表2. 突变概况和伊布替尼敏感性之间的关系
研究总结
综上所述,MYD88与伊布替尼治疗敏感性/抗药性关系的临床解释取决于以下几点:i)临床疾病类型;ii)伊布替尼治疗史;iii)是否存在CD79A、CD79B、CXCR4的伴随性突变。通过深入研究,了解基因突变与伊布替尼敏感性/抗药性的关系将为临床合理用药提供有力依据。
参考文献
Wang, Y. Lynn. "MYD88 Mutations and Sensitivity to Ibrutinib Therapy." The Journal of Molecular Diagnostics 20.2 (2018): 264-266.
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