慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植后受者远期死亡的主要原因，一线治疗原则是采用泼尼松（起始剂量1mg·kg-1·d-1），常联合钙调磷酸酶抑制剂（calcineurininhibitor）治疗。2016年12月6日，一项摘要号为Abstract LBA-3的研究表明，新型药物ibrutinib可为停止糖皮质激素响应的患者带来获益，并且不久后将有可能成为这类患者的另一选择。

研究作者David Miklos教授说，Ibrutinib为经至少一种方案治疗失败后的cGVHD患者带来有意义且持久的临床响应。

中位随访14个月，总缓解率为67%，27%的患者达到完全缓解，48%的患者达到持久性缓解，甚至有些缓解持续6个月以上。存在多重器官受累的患者可以产生2个以上器官的缓解，治疗过程中使用了降低剂量的糖皮质激素，生物标记物的改变支持了该药对慢性GVHD免疫细胞亚群的临床影响。

Ibrutinib是一种口服靶向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），该酶是至少三种关键B细胞生存机制的重要介质。美国食品药品监督管理局（FDA）已授予Ibrutinib"突破性"地位用于治疗两种B细胞恶性肿瘤：复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL；既往经过治疗的患者）及Waldenstrom巨球蛋白血症（WM），最近也被批准一线治疗CLL。

基于1期试验的初步分析结果，Ibrutinib也被授予cGVHD的突破疗法认定。另外，该药在临床前模型中也表现出积极性的结果，这就表明它可通过阻滞BTK和IL-2诱导型T细胞激酶来降低GVHD的严重程度。

针对潜在的发病机制

会议期间，研究人员报道了2期试验的最新结果。该试验分析了42例接受1期试验推荐的420 mg治疗。

Miklos教授说，该试验是在具有皮质类甾醇依赖和皮质类甾醇难治且经3线以下方案治疗失败的患者中开展，并且如果患者正在使用其他免疫抑制剂，可不用停药。

中位年龄为56岁，纳入试验前cGVHD的中位持续时间为13.7个月，之前接受过的治疗中位数为2。接受ibrutinib治疗的患者可以接受较小剂量的糖皮质激素。中位随访13.9个月，2/3的患者出现响应，其中21名响应者研究期间糖皮质激素的治疗剂量小于0.15 mg/kg/d，另外还有5名响应者可停止使用糖皮质激素。

25周时，临床评估cGVHD严重程度的中位值从7分（n = 41）降至4分（n = 20），49周时降至3分（n = 15）。患者评估的总体cGVHD评分也相应地降低，25周时中位值从7分（n = 42）降至5分（n = 18），49周时降至4分（n = 14）。

另外，第6个月时，12（43%）名响应者的Lee cGVHD评分均有所提高。

36名患者存在2个以上器官受累，其中20名患者至少有2个器官产生了响应；12名患者存在3个以上器官受累，其中5名患者至少有3个器官产生了响应。这就表明，Ibrutinib实际上可以针对cGVHD潜在的发病机制，而不是简单地隐藏疾病的症状。

该研究中，最常见的不良事件包括疲劳（57%）、腹泻（36%）、肌肉痉挛（29%）、恶心（26%）和瘀斑（24%）；17名患者发生了3级以上不良事件，包括肺炎、感染性休克和发热，2名患者出现了致命性不良事件（多叶性肺炎和支气管肺曲霉病）。该研究所报道的不良反应与之前的ibrutinib和cGVHD研究报道的不良反应一致。

12名患者继续接受ibrutinib治疗，治疗持续时间为5.6~24.9个月。Miklos教授总结到，这些结果促进了ibrutinib作为一线治疗方案的随机双盲性试验的开展。

Yi-Bin Albert Chen教授表示，应用ibrutinib治疗的基本原理是基于ibrutinib的T细胞免疫调节和B细胞抑制活性，多项针对B细胞恶性肿瘤的试验已经确定了该药的安全性。67%的总缓解率非常可观，促进了对该药的进一步研究。目前正在计划开展一项探讨糖皮质激素联合ibrutinib治疗慢性GVHD的大型3期随机试验。

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