第60届美国血液学学会（American Society of Hematology，ASH）年会将于2018年12月1日至4日在美国圣地亚哥召开。作为万众瞩目的血液学领域全球性顶级学术会议，ASH上每年将审查成千上万的科学摘要以探寻血液学研究与治疗的热点与重点。那么今年ASH上，慢性淋巴细胞白血病（CLL）领域的研究与治疗都取得了哪些突破性进展呢？来自江苏省人民医院的徐卫教授将带您提前预览第60届ASH年会上CLL的突破性成果。

1. A Randomized Phase III Study of Ibrutinib (PCI-32765)-Based Therapy Vs. Standard Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab (FCR) Chemoimmunotherapy in Untreated Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): A Trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E1912) (TOP 1- IR vs FCR) ^[1]

比较伊布替尼为基础的方案 vs 标准FCR方案治疗年轻初治CLL患者的有效性及安全性

 

时间：2018年12月4日 7:30 AM-9:15 AM

讲者：Tait D. Shanafelt

地点：Hall AB (San Diego Convention Center)

 

研究背景及方法

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的发病率较高，约占所有恶性血液肿瘤的11%左右。在过去15年内，III期研究显示，FCR（氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗）这项免疫化疗（CIT）方案的疗效显著优于单用化疗，并且FCR成为初治CLL患者的金标准治疗方案。近年来，随着B细胞信号通路在CLL发病机制的理解加深，其相应的新药也不断涌现。III期临床研究显示，BTK抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）对CLL患者显示出良好的疗效。但伊布替尼为基础的方案能否达到FCR方案相似的疗效尚有待于进一步研究。该研究共纳入529例≤70岁的初治CLL患者（17p-的患者已剔除），按照2:1比例分配至伊布替尼+利妥昔单抗（IR）方案（n=354）、FCR方案（n=175）进行治疗。

 

研究结果

自2014年1月31日至2016年6月9日，该研究共纳入529例患者（IR方案组：n=354；FCR方案组：n=175）。19例患者未开始方案治疗。中位随访33.4个月，观察到77个PFS事件和14个死亡事件。结果显示：① 在PFS方面，IR方案 vs FCR方案的HR=0.352（95%CI：0.223~0.558，P ＜0.0001）；② 在OS方面，IR方案 vs FCR方案的HR=0.168（95%CI：0.053~0.538，P=0.0003）（图1A和B）；③对PFS进行亚组分析发现，IR方案对FCR方案的生存优势与CLL患者年龄、性别、PS评分、疾病分期及有无del(11q23)均无相关性；④对于IGHV未突变的CLL患者而言，IR方案仍显示出对FCR方案的优势，HR=0.262（95%CI：0.137~0.498，P ＜ 0.0001）。在安全性方面，IR方案的3~4级不良反应（AEs）比FCR方案更低，分别为58% vs 72%（P=0.0042）。具体而言，FCR组的3级和4级中性粒细胞减少（44% vs 23%；P＜0.0001）和感染并发症更常见（17.7% vs 7.1%；P＜0.0001）。

 

图1. 伊布替尼为基础的方案 vs 标准FCR方案的PFS（A）及OS（B）

 

研究结论

该研究显示，对于≤70岁的初治CLL患者而言，伊布替尼+利妥昔单抗（IR）方案在PFS和OS方面对FCR方案具有显著优势，此外IR方案的安全性也更佳。这项研究表明，以伊布替尼为基础的方案可能成为初治CLL患者最有效的一线治疗方案。 

 

2. Up to 7 Years of Follow-up of Single-Agent Ibrutinib in the Phase 1b/2 PCYC-1102 Trial of First Line and Relapsed/Refractory Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma ^[2]

伊布替尼单药治疗初治和复发难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的7年随访更新

 

时间：2018年12月2日  6:00 PM-8:00 PM

讲者：John C. Byrd

地点：Hall GH (San Diego Convention Center)

 

研究背景及方法

伊布替尼作为一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在美国被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，特别是具有del(17p)的患者。早期的关键研究（PCYC-1102和PCYC-1103研究）已经证明了伊布替尼在初治和复发难治CLL/SLL患者中的有效性和安全性，在此，研究人员报道了这些早期研究的长期（最长可达7年）随访数据。在PCYC-1102和PCYC-1103研究中，包括420 mg剂量组患者（初治 n=26；复发难治 n=67）和840 mg剂量组患者（初治 n=5；复发难治 n=34），即初治患者为31例，复发难治患者为101例。

 

研究结果

患者中位年龄为68岁，43%的患者≥70岁（初治组，74%；复发难治组，34%），基因异常情况如下：复杂核型（初治组，13%；复发难治组，37%）和IGHV未突变（初治组，48%；复发难治组，78%）。中位随访67个月，结果显示，所有患者的ORR为89%（完全缓解率CR为15%）：初治组ORR为87%，CR为32%；复发难治组ORR为89%，CR为10%。初治组患者未达到中位DOR，复发难治组的中位DOR为57个月。初治组患者的中位PFS为未达到，复发难治组的中位PFS为51个月，7年PFS率分别预计为80%和32%（图2）。初治组及复发难治组患者的中位OS均为未达到，7年OS率分别预计为75％和52％。在1、3和5年内出现疾病进展（PD）患者的中位OS分别为13，28和57个月。在复发难治患者中，34个del(17p)患者的中位PFS为26个月，28个del(11q)患者的中位PFS为51个月，5个+12患者的中位PFS为82个月，13个del(13q)患者的中位PFS为未达到。

在初治患者中，停止治疗的主要原因是AEs（23%），而在复发难治患者中，停止治疗的主要原因是PD（35%）。最常见的AEs（≥2级）是腹泻、硬膜下血肿和败血症。高血压（初治组，32%；复发难治组，26%）和肺炎（初治组，10%；复发难治组，27%）是最常见的≥3级的AEs。严重出血在初治组（10%）和复发难治组（9%）的发生率相似。在复发难治组中，≥3级的房颤（初治组，6%；复发难治组，10%）和感染（初治组，23%；复发难治组，55%）更为常见。在所有患者中，AEs发生率在治疗的第一年中最高，随着治疗的持续逐渐下降。

 

图2. 7年随访中，伊布替尼治疗初治和复发难治患者的PFS

 

研究结论

随访7年后，伊布替尼单药治疗初治及复发难治CLL/SLL患者（包括具有高风险遗传因子的患者）具有显著有效性。随着治疗时间的延长，CR率呈现稳定或改善的趋势。对于初治和复发难治患者，7年PFS率分别预计为80％和32％，7年OS率分别预计为75％和52％，这一数据在恶性血液肿瘤治疗中表现非常优异。

 

3. Integrated Proteomic and Phosphoproteomic Analysis Reveal Novel Targets and Suggest Rationale for Ibrutinib Efficacy in UM-CLL ^[3]

蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析揭示了伊布替尼治疗UM-CLL的全新机理

 

时间：2018年12月3日 7:00 AM

讲者：Lukas P. Frenzel

地点：Grand Ballroom 5 (Marriott Marquis San Diego Marina)

 

研究背景及方法

伊布替尼在治疗复发难治CLL患者中疗效显著，与大多数其他治疗方案相反的是，IGVH突变状态与伊布替尼治疗的有效性无关，那么为什么会出现这种现象呢？或许UM（IGVH未突变）-CLL和M（IGVH突变）-CLL细胞的蛋白质组分析能够为我们做进一步阐释。研究人员使用质谱（MS）对UM-CLL和M-CLL样品进行了全面的蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析。

 

研究结果

在CLL细胞样品中，研究人员总共鉴定了2854个蛋白质的9184个磷酸肽，发现89%的磷酸肽含有磷酸化的丝氨酸（pS），10%的磷酸肽含有磷酸化的苏氨酸（pT），1%的磷酸肽含有磷酸化的酪氨酸（pY）（pS：pT：pY—89%：10%：1%）。有趣的是，伊布替尼导致了UM-CLL中pS：pT：pY的比例向磷酸化的酪氨酸转变（pS：pT：pY—30%：9%：61%），但不会导致M-CLL中pS：pT：pY的比例向磷酸化的酪氨酸转变（pS：pT：pY—78%：7%：15%）。在这种背景下，一种新型蛋白MARCKS引起了研究人员的注意。研究人员发现，MARCKS之上的三种不同的磷酸化位点（S101、T150和S170）在M-CLL和UM-CLL中存在显著差异。作为PKC底物，MARCKS在各种癌症的侵袭和转移中发挥关键作用，但其在CLL中的作用尚不清楚。MARCKS敲除的细胞（MARCKS-KO）进一步确认了MARCKS在CLL中的作用，研究人员证明，MARCKS的敲除导致了CXCL12迁移的显著增加。由于MARCKS位于AKT的上游，研究人员发现磷酸化的AKT（S473）在MARCKS-KO细胞中显著上调，表明MARCKS也参与了AKT的调节。此外，伊布替尼治疗后，MARCKS的S170的磷酸化水平显著降低，这为伊布替尼的分子机理提供了另外一种解释，即伊布替尼同时靶向了MARCKS，进而调节CXCL12的迁移和AKT的活性。

 

研究结论

这项研究揭示了UM-CLL与M-CLL的基础磷酸化水平的差异。同时研究人员证明了MARCKS的表达与CLL预后有关，MARCKS为AKT信号转导的新型调节剂并控制CXCL12的迁移，且可作为伊布替尼的新型靶点。

 

总结

由此可见，通过长期临床随访，伊布替尼治疗CLL的有效性是确凿的；相比于标准FCR方案，伊布替尼治疗CLL的有效性是显著的。在即将召开的ASH会议上，还会有更进一步的解读和分享。

 

参考文献

[1] https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper120779.html?from=singlemessage&isappinstalled=0. 

[2] https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper110847.html. 

[3] https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper118235.html. 

如需了解更多淋巴瘤的前沿信息  

请扫描二维码访问 “淋巴瘤亿刻 ”网站。