欧洲血液学协会(EHA)成立于1992年，经过将近30年的发展，EHA已经成为全球血液学领域规模最大的国际会议之一。第23届EHA已于2018年6月14日于瑞典-斯德哥尔摩正式开幕。在本次EHA会议上多项血液肿瘤领域的重磅研究将揭开面纱，在此我们将为您全方位地展示2018年EHA会议的精髓。

Christian Buske教授，目前担任德国乌尔姆大学综合癌症中心和实验癌症研究所主任，并在乌尔姆大学医院血液肿瘤医学部担任教授。其研究领域主要集中于非霍奇金淋巴瘤，特别是滤泡淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症（WM）。在Christian Buske教授和其同事的共同努力下，欧洲华氏巨球蛋白血症联盟（ECWM）得以成立。在本届EHA会议上，Christian Buske教授表示，在过去数年内，华氏巨球蛋白血症的治疗已经取得了巨大进步。

华氏巨球蛋白血症的异质性与复杂性

华氏巨球蛋白血症是一种罕见的B细胞淋巴瘤，其特征是血清IgM水平升高，产生IgM的克隆性淋巴浆细胞浸润骨髓及其他器官。患者通常伴有贫血、疲劳或其他症状。患者被确诊为华氏巨球蛋白血症应同时满足以下三个条件：1. 存在淋巴浆细胞性淋巴瘤；2. 骨髓浸润；3. 血清IgM浓度较高。

Christian Buske教授所言的异质性与复杂性即指患者基因异常的异质性与复杂性。如下图所示，这项总结来自于2012年的研究，结果显示，87%的WM患者存在MYD88 L265P突变（即MYD88蛋白的第265位残基由正常的亮氨酸突变为异常的脯氨酸），然而更为复杂的是，这些患者往往还伴有其他基因的异常（如PRDM1，p53基因片段的缺失等）。

近年来，随着分子诊断研究的深入，发现除了MYD88 L265P突变这种主要突变外，还有另一种主要突变，即CXCR4突变，这种突变发生在30-40%的WM患者身上，大多数患者为移码突变，且经常与MYD88 L265P突变共存。研究证明，MYD88与CXCR4的基因异常通常导致患者预后不良。可见临床上对于MYD88突变/CXCR4突变的患者管理尤为重要。

华氏巨球蛋白血症的治疗

Christian Buske教授称，尽管以利妥昔单抗为基础的免疫化疗对WM的治疗起到了重要作用，但最新的靶向药物伊布替尼效果更好，伊布替尼正在重写WM的治疗方式，相信在不远的将来，伊布替尼会成为WM的标准疗法。

首先伊布替尼对利妥昔单抗治疗无效的患者是否依然有效？在PCYC-1127研究中，Arm A和B中对利妥昔单抗治疗无效的患者继续使用伊布替尼单药治疗（Arm C）直至疾病进展。

结果表明，伊布替尼对利妥昔单抗治疗无效的患者依然有效，总体反应率（ORR）高达90%，主要反应率（MRR）高达71%。同时，外周血IgM水平随着伊布替尼治疗的延续而逐渐下降，血红蛋白水平逐渐升高，这些数据均标志着WM患者病情的显著改善。

关于不良预后因素

如前言，WM常见的不良预后因素为MYD88突变/CXCR4突变，对于MYD88 MUT/CXCR4 WT患者，伊布替尼单药治疗的ORR为100%，MRR为91.7%，但对于MYD88 MUT/CXCR4 WHIM（CXCR4突变）患者，ORR降至85.7%，MRR降至61.9%。相比于CXCR4 WT患者，CXCR4突变患者的血清IgM水平在治疗阶段都高，血红蛋白水平在治疗阶段都低，且对比WT患者，MYD88 MUT/CXCR4 WHIM患者的PFS也较低。这里值得一提的是，最新的iNNOVATE试验数据已于本月发表在《新英格兰医学》之上，伊布替尼+利妥昔单抗联合治疗可使PFS明显高于安慰剂+利妥昔单抗组，且克服了MYD88和CXCR4突变的影响 ^[1]。

Christian Buske教授指出，尽管前期的临床数据表明，卡非佐米/利妥昔单抗/地塞米松的联合方案能够在一定程度上克服CXCR4异常导致的不良预后，但我们需要更好的治疗方案。在Christian Buske教授带领的ECWM中，正在进行多项临床试验，其中国际多中心ECWM-2试验采用苯达莫司汀/伊布替尼/利妥昔单抗联合治疗方案，以克服基因异常导致的不良预后，目前该项试验正在进行中，具体的临床数据会在未来公布。

总结

1.MYD88突变/CXCR4突变为WM的主要不良预后因素；

2.伊布替尼对利妥昔单抗治疗无效的患者依然有效，伊布替尼正在重写WM的治疗方式；

3.伊布替尼联合苯达莫司汀与利妥昔单抗方案有望克服不良预后因素。

参考文献

[1] M.A. Dimopoulos et al., Phase 3 Trial of Ibrutinib plus Rituximab in Waldenström’s Macroglobulinemia. NEJM. 2018, June 1:1-11. DOI: 10.1056/NEJMoa1802917

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