欧洲血液学协会(EHA)成立于1992年，经过将近30年的发展，EHA已经成为全球血液学领域规模最大的国际会议之一。第23届EHA将在2018年6月14-17日，于瑞典-斯德哥尔摩举行。在本次EHA会议上多项血液肿瘤领域的重磅研究将揭开面纱，在此我们将为您提前呈现精彩内容。

伊布替尼（商品名亿珂^®，imbruvica）在华氏巨球蛋白血症患者中已经显示显著的单药活性。MYD88和CXCR4突变对药物治疗影响显著，可能影响疾病进程，以克服这两种基因型对伊布替尼疗效潜在影响的双靶点组合疗法已经成为研究热点。在本次EHA会议上，关于伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症的报告值得关注。

研究背景

Waldenström巨球蛋白血症（WM，也称为华氏巨球蛋白血症）是一种罕见的B细胞淋巴瘤，其特征是血清IgM水平升高，产生IgM的克隆性淋巴浆细胞浸润骨髓及其他器官。患者通常伴有贫血、疲劳或其他症状。然而目前尚无大型研究来定义华氏巨球蛋白血症的治疗标准。对于初治患者以及复发患者，尽管利妥昔单抗单药治疗已经显示抗华氏巨球蛋白血症作用，且利妥昔单抗与烷化剂、蛋白酶体抑制剂和核苷类似物能够协同产生更大获益，但对于肿瘤治疗，我们追求的是更好，而不是满足于现阶段取得的成果，特别是对于存在不良预后因素的患者，传统的免疫化疗方法并不令人满意。

在美国和欧洲，FDA已经批准布BTK抑制剂伊布替尼用于CLL/MCL及华氏巨球蛋白血症的治疗。伊布替尼单药治疗华氏巨球蛋白血症的II期研究显示，63例复发/难治患者对治疗具有高反应率，不过伊布替尼的单药治疗依赖于MYD88和CXCR4的突变状态，那么对于那些无MYD88和CXCR4突变的患者，我们是否依然能从伊布替尼的治疗中获益呢?

鉴于伊布替尼联合利妥昔单抗治疗在临床前研究中的协同作用、伊布替尼单药治疗的实质活性以及利妥昔单抗在华氏巨球蛋白血症患者中的广泛应用，研究人员启动了iNNOVATE试验来评估伊布替尼和利妥昔单抗联合用药对华氏巨球蛋白血症患者的有效性与安全性，这项研究的最新进展已经正式发表于医学顶级期刊《新英格兰医学》的最新一期。

研究方法

从2014年7月到2016年1月，共有9个国家的45个医疗中心150例华氏巨球蛋白血症患者（包括初治或复发/难治患者）入组。试验的严谨性表现为，若先前接受治疗的患者对利妥昔单抗耐药，或在首次使用试验药物前12个月内曾接受过利妥昔单抗，那么这些患者应被排除。

开始治疗前对患者的骨髓样本分析MYD88和CXCR4的突变状态。口服伊布替尼（420mg，每日一次）+利妥昔单抗组与安慰剂+利妥昔单抗组（1:1随机分配），直至疾病进展或出现不可接受的毒性作用。独立审查委员会允许安慰剂组中的患者在疾病进展后接受伊布替尼交叉治疗。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总体存活率、缓解率、血液学改善、生活质量和安全性。

 

研究结果--患者基线

150例患者被随机分配接受伊布替尼+利妥昔单抗（75例）或安慰剂+利妥昔单抗（75例）。患者的基线特征总体平衡（表1），中位年龄为69岁，33％的患者年龄在75岁以上，45％为初治患者。复发患者的中位治疗次数为2（范围为1至6），这些患者中，85％的患者曾接受过利妥昔单抗治疗。在基线存在突变的136名患者中，发现MYD88突变率和CXCR4突变率分别为85％和36％。

伊布替尼+利妥昔单抗组有93％的患者完成治疗，而安慰剂+利妥昔单抗组仅为71％。在平均随访26.5个月时，伊布替尼+利妥昔单抗组有75％的患者仍在继续治疗，伊布替尼+利妥昔单抗组中的95％患者和安慰剂+利妥昔单抗组中92％的患者仍然存活。

表1. 150例患者的基线数据

研究结果--PFS

伊布替尼+利妥昔单抗组和安慰剂+利妥昔单抗组的30个月PFS分别为82％和28％（图1A）。这些结果与研究者预测的结果（伊布替尼+利妥昔单抗治疗组30个月的PFS为80％，安慰剂+利妥昔单抗组为39％）相似。同时观察到弥漫大B细胞淋巴瘤的组织学转化率均很低（伊布替尼+利妥昔单抗组中有两例，安慰剂+利妥昔单抗组中没有患者出现组织学转化）。

在所有亚组中，对于初治患者和复发患者，使用伊布替尼+利妥昔单抗比安慰剂+利妥昔单抗具有更高的PFS（图1B）。24个月时，初治患者的PFS：伊布替尼+利妥昔单抗组为84％，安慰剂+利妥昔单抗组为59％。在复发患者中，伊布替尼+利妥昔单抗组24个月的PFS为80％，安慰剂+利妥昔单抗组24个月的PFS为37％。基于突变状态的分析显示，在不同的MYD88和CXCR4基因型中，伊布替尼+利妥昔单抗组的PFS均高于安慰剂+利妥昔单抗组：MYD88突变/CXCR4野生型患者的30个月PFS分别为86％和33％；MYD88突变/CXCR4突变型患者30个月PFS分别为80％和29％；MYD88野生型/CXCR4野生型患者30个月PFS分别为80％和21％。

图1. 试验组与对照组的总体PFS数据（A）及亚组PFS数据（B）

研究结果--OS

伊布替尼+利妥昔单抗组30个月总生存率（OS）为94％，安慰剂+利妥昔单抗组为92％（图2）。安慰剂+利妥昔单抗组中的30名患者在疾病进展后交叉使用伊布替尼。平均随访26.5个月，伊布替尼+利妥昔单抗组有4例死亡，安慰剂+利妥昔单抗组有6例死亡。

图2. 试验组与对照组的总生存率数据

 

研究结果--主要反应与ORR

根据独立审查委员会的评估，伊布替尼+利妥昔单抗与安慰剂+利妥昔单抗相比，在主要反应（即完全缓解、优异的部分缓解或部分缓解）等方面均显著更高。伊布替尼+利妥昔单抗与安慰剂+利妥昔单抗相比的总体反应率（ORR）分别为92％和47％（图3A）。对伊布替尼+利妥昔单抗的强烈响应在MYD88突变/CXCR4野生型或MYD88突变/CXCR4突变型患者中均可观察到。

图3. 试验组与对照组的主要反应（A）及IgM水平（B）

研究结果--IgM水平

与安慰剂+利妥昔单抗相比，伊布替尼+利妥昔单抗的中位IgM水平下降得更快，程度也更大。经过4周的治疗后，伊布替尼+利妥昔单抗组IgM水平相比于基线降低了56％（图3B）。伊布替尼+利妥昔单抗组IgM水平的短暂增加（即IgM flare）的频率显著低于安慰剂+利妥昔单抗组（8％比47％）。在总体人群中，伊布替尼+利妥昔单抗组的血红蛋白水平持续升高的比率明显高于安慰剂+利妥昔单抗组。

研究结果--安全性

患者接受伊布替尼+利妥昔单抗治疗的中位数为25.8个月（范围为1.0至37.2），安慰剂+利妥昔单抗的中位数为15.5个月（范围为0.4至34.3），因此伊布替尼+利妥昔单抗组的安全性数据的采集时间更长，结果更具可信度。伊布替尼+利妥昔单抗组常见的任何级别不良反应事件为腹泻、关节痛和恶心，不常见的包括IgM flare、输注相关反应、发炎、虚弱、贫血和头痛（表2）。

伊布替尼+利妥昔单抗组对比安慰剂+利妥昔单抗组，发生率高的3级或更高的不良反应事件包括心房颤动（12％比1％）和高血压（13％比4％），然而，输注反应（1％比16％）和任何级别的IgM flare（8％比47％）的频率显著降低。两个试验组的主要出血率相同（4％）。

表2. 试验组与对照组的治疗时间及不良反应事件总结

 

研究总结

伊布替尼在华氏巨球蛋白血症患者中显示出显著的单药活性。MYD88和CXCR4突变对药物治疗影响显著，可能影响疾病进程，以克服MYD88和CXCR4基因型对伊布替尼响应潜在影响的双靶点组合疗法在本研究中做了详细解答。

在华氏巨球蛋白血症患者中，对于初治患者和复发患者，使用伊布替尼+利妥昔单抗可明显提高PFS；就安全性而言，伊布替尼+利妥昔单抗在输注反应和IgM发作方面与对照组相比明显更低。

 

参考文献

M.A. Dimopoulos et al., Phase 3 Trial of Ibrutinib plus Rituximab in Waldenström’s Macroglobulinemia. NEJM. 2018, June 1:1-11. DOI: 10.1056/NEJMoa1802917

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