来源：梅斯医学 原创   2017-12-7

淋巴瘤治疗一直困扰着临床和基础研究人员。化疗是治疗淋巴瘤的主要手段，此外还有放疗、生物靶向治疗、免疫治疗、造血干细胞移植等； 慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种原发于造血组织的恶性肿瘤，过去主要依赖细胞毒性药物和抗CD20单抗进行治疗。近年来随着研究的不断深入，涌现了不少新的药物和治疗方法，随着单克隆抗体的问世, 靶向治疗在淋巴瘤,尤其是靶向药物的较大促进了CLL的治疗和预后，生物靶向治疗联合化疗的方案使众多淋巴瘤患者的总生存时间、无病生存时间获得显著延长。将于12月9日在亚特兰大召开的第59届ASH年会上，学者们报告HD、NHL、CLL的前沿治疗方法以及相关问题。

淋巴瘤治疗一直困扰着临床和基础研究人员。化疗是治疗淋巴瘤的主要手段，此外还有放疗、生物靶向治疗、免疫治疗、造血干细胞移植等； 慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种原发于造血组织的恶性肿瘤，过去主要依赖细胞毒性药物和抗CD20单抗进行治疗。近年来随着研究的不断深入，涌现了不少新的药物和治疗方法，随着单克隆抗体的问世, 靶向治疗在淋巴瘤,尤其是靶向药物的较大促进了CLL的治疗和预后，生物靶向治疗联合化疗的方案使众多淋巴瘤患者的总生存时间、无病生存时间获得显著延长。将于12月9日在亚特兰大召开的第59届ASH年会上，学者们报告HD、NHL、CLL的前沿治疗方法以及相关问题。

 

精准治疗是近几年的热点，Abstract4278提出了使用基于计算的建模方法预测慢性淋巴细胞白血病（CLL）中伊布替尼耐药的机制临床验证的个性化治疗方案，使用基于计算生物学建模（CBM）模拟的方法，逆向对伊布替尼进行的CLL患者的显著分子结构进行编程，发掘潜在的药物组合以克服耐药性并诱导耐药性缓解。共使用了总样本量为15名患者的实验组，在伊布替尼难治性CLL病例中鉴定了4种不同的耐药机制。在本研究中使用来自整个外显子组测序（WES），靶向下一代测序（NGS），拷贝数变异（CNV）和/或核型数据的基因组数据。将所有可用的基因组数据输入到CBM中，使用PubMed和其他在线资源生成疾病特异性蛋白质网络图谱。通过使用CBM技术在蛋白质网络图中鉴定了每个患者独特的疾病生物标志物。基于CBM的方法可用于预测药物难治性患者的替代治疗方案，靶向每个患者独特的疾病特异性生物标志物。该研究证明使用计算预测算法来模拟在肿瘤细胞中多个蛋白质相互作用可以弥补个体化治疗的不足。为进一步研究提供了新思路。

 

Abstract1532提出了一种新的抗体 - 细胞共轭方法来增强细胞治疗血液恶性肿瘤，包括γδT细胞，NK-92细胞和细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞在内的细胞疗法在临床前期和I / II期临床试验中显示出针对多种血液学和实体恶性肿瘤的适度抗肿瘤活性。斯坦福大学的Everett H. Meyer 团队就这些细胞疗法的抗肿瘤活性是否可以通过使用快速将肿瘤靶向抗体直接固定到细胞表面蛋白上的新方法来增强细胞治疗进行了研究。他们的使用的方法是首先将单链DNA（ssDNA）结合到治疗性单克隆抗体上。然后将互补的ssDNA与用于细胞治疗的细胞的表面蛋白结合。最后通过互补DNA链的杂交将修饰的抗体附着到修饰的细胞上。实验证明了包括利妥昔单抗和达托木单抗在内的多种抗肿瘤单克隆抗体可以结合到包括γδT细胞，NK-92细胞，CIK细胞和原代人T细胞在内的多种细胞的表面蛋白上，并在体外，体内和离体实验中对这些结合细胞的杀伤活性进行评估。在体外，利妥昔单抗结合γδT细胞和NK-92细胞细胞因子表达增多（IFN-γ和粒酶B），同时对多种人B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤细胞系的细胞毒性杀伤也有提升。使用利妥昔单抗的原代T细胞也表现出对Raji细胞的增强的细胞毒性杀伤作用，但不如自体利妥昔单抗作用的CIK细胞明显。该团队还使用SCID-米色小鼠评估了在体内散布的异种移植小鼠模型中抗体结合细胞疗法的治疗潜力。利妥昔单抗结合的γδT细胞对Raji细胞表现出强大的抗肿瘤活性，使整体存活率改善；而未结合的γδT细胞或与利妥昔单抗联合输注抗淋巴瘤活性表现出有限的治疗效果。Everett H. Meyer 团队评估了抗体免疫细胞治疗对原发性淋巴瘤靶细胞的治疗作用。对原发性滤泡性淋巴瘤新患者活检中，利妥昔单抗结合的CIK细胞显示增强的杀伤活性。

结论：Everett H. Meyer 团队提出了肿瘤特异性细胞免疫疗法的新方法，该方法不需要基因工程，而是直接的将抗体与细胞结合的。所修饰的抗体可以在需要之前制造和储存，该研究表明现有的单克隆抗体可用于“抗体细胞计划”来治疗血液系统恶性肿瘤。

 

Abstract1537 考察了伊布替尼在针对EB病毒阳性淋巴瘤/白血病的治疗可行性，将伊布替尼分别给药于由体外EBV感染转化的B细胞（称为淋巴母细胞系（LCL））中培养LCL，并使用流式细胞术分析细胞存活。结果对比未给伊布替尼的情况，伊布替尼降低了LCLs的存活率。（Fig A）从EBV 阳性侵袭性NK细胞白血病（ANKL）患者获得外周血单核细胞（PBMC），观察伊布替尼对PBMC的体外作用。对加了伊布替尼和未加的情况下对PBMCs进行细胞培养，并使用流式细胞术分析存活率。结果显示伊布替尼治疗减少了CD56高细胞的存活（图B）研究还发现伊布替尼可以靶向除Btk以外的其他激酶，包括那些在 (natural killer cell,NK)NK细胞中表达的包括ITK，TXK和JAK3。因此，伊布替尼可能通过抑制这些激酶来降低ANKL细胞。

该研究团队正在建立用于体内测定的ANKL异种移植物的小鼠模型，用于进一步测定伊布替尼对这些小鼠的存活的影响。

 

结论：伊布替尼在体外抑制EBV + LCL和ANKL细胞的存活。证明了伊布替尼可以用于EB病毒相关淋巴增殖性疾病和EB阳性 ANKL治疗的可能性，接下来该团队还将继续探讨伊布替尼在体内的有效性。

 

Abstract4110英国莱斯特大学的Rebecca L Allchin等人使用磁共振成像（MRI）对伊布替尼治疗T细胞淋巴瘤的临床前研究进行评估，发现伊布替尼对Tfh淋巴瘤Roquinsan / +模型自发性T细胞淋巴瘤作为单一药物有效。用患有与人类血管免疫母细胞性淋巴瘤（AITL）具有组织学相似性的（Roquinsan / +）T细胞淋巴瘤的杂合性小鼠建立模型，首先用在治疗前的MRI扫描中鉴定出扩大的淋巴结，并与治疗后的等效淋巴结进行比较（图1A）。环磷酰胺治疗后淋巴结大小平均减少94％。证明淋巴结是化疗敏感的，并且MRI扫描可以用于监测治疗后的淋巴结大小。

伊布替尼28天治疗的5/8只小鼠肿瘤体积减少10和86％不等，而给药时间较短的小鼠瘤体体积只有8和11％。（图1B和1C） 3/8伊布替尼治疗的动物显示9和85％（治疗28天的小鼠）的肿瘤大小增加，而治疗7天的一只动物显示增加117％。 为了分析依罗替尼在细胞水平的作用，该实验室还使用了流式细胞术方案以确定细胞组成。评估CD4 +，CD8 +和B220 +淋巴细胞的比例。为了确定Tfh细胞群体，设置门控CD4阳性淋巴细胞并评估CXCR5hiPD1hi细胞的比例。但没有观察到响应小鼠和非响应小鼠（图1D）或治疗小鼠和未治疗小鼠之间的任何显着差异（图D）

 

结论：伊布替尼对Tfh淋巴瘤的Roquinsan / +小鼠产生的T细胞淋巴瘤中作为单一药物是有效的，但需要进一步研究其对反应性和非反应性肿瘤之间的差异。

 

综合以上ASH 2017的进展，我们看到现代设备与技术的发展在推动基础研究上起到很大的作用。跨领域与结合计算机建模甚至可以帮助研究者对疾病的治疗与预后，这些无疑带来新的思路和启发，我们也期待着ASH 2017的正式开幕，并带给我们更多的精彩内容！

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