第60届美国血液学学会（American Society of Hematology，ASH）年会将于2018年12月1日至4日在美国圣地亚哥召开。淋巴瘤可分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）两类，而NHL的发病率远高于HL。根据NHL的自然病程，可进一步分为三大临床类型，即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤。本篇预告中，编者就带您提前预览第60届ASH年会上惰性淋巴瘤，特别是华氏巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤领域的突破性成果。

1.  Ibrutinib Treatment in Waldenström’s Macroglobulinemia: Follow-up Efficacy and Safety from the iNNOVATETM Study ^[1]

伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症的有效性和安全性随访结果：iNNOVATE研究

 

时间：2018年12月1日 1:00 PM

讲者：Christian Buske

地点：Pacific Ballroom 20 (Marriott Marquis San Diego Marina)

 

研究背景及方法

先前的PCYC-1118E单臂多中心研究已证明，伊布替尼单药治疗在经治WM中具有高度活性，并在美国和欧洲被批准用于治疗WM，中国也于近日获批用于WM患者治疗。在III期iNNOVATE研究中，相比利妥昔单抗单药治疗初治及复发难治WM，伊布替尼联合利妥昔单抗显著延长了患者PFS，显著提高响应率。在此，研究人员提供了iNNOVATE研究中的随机部分（中位随访30.4个月）和亚组研究（中位随访38.7个月）的随访数据。在随机部分中的患者需要对先前利妥昔单抗为基础的方案响应（≥MR），患者被随机分为每日420mg 伊布替尼+利妥昔单抗组（A组；IR）或安慰剂+利妥昔单抗组（B组；R）。在亚组研究中（伊布替尼单药治疗组），对于含利妥昔方案治疗未能达到≥MR或12个月内复发的患者将接受每日420 mg 伊布替尼单药治疗直至PD或不可接受的毒性。

 

研究结果

共计150个患者被随机分配至IR组和R组：中位年龄为69岁，38％的患者具有高IPSSWM，45％为初治患者（表1）。IR组主要反应率（≥PR）为77％，R组主要反应率（≥PR）为33％（P＜0.0001）; IR组ORR（≥MR）为95％，R组ORR（≥MR）为48％（P ＜0.0001）。通过持续的IR治疗，27％的患者获得VGPR，而R组患者只有3％的患者获得VGPR。IR治疗的主要反应保持稳定，MYD88^L265P / CXCR4^WT，MYD88^L265P / CXCR4^WHIM和MYD88^WT / CXCR4^WT的主要反应时间分别为1.8，2.9和5.7个月。IR组的中位PFS未达到（NR），R组的中位PFS为20.3个月；IR组的30个月PFS率为79％，R组的30个月PFS率为41％。更为重要的是，在接受IR的患者中，不同基因型之间的30个月PFS未显示任何差异。

在伊布替尼单药治疗组中，31例患者接受了伊布替尼单药治疗：中位年龄为67岁，71％患者的先前治疗线≥3种，90％的患者先前接受过环磷酰胺治疗，所有患者均为利妥昔单抗难治型，42％的患者具有高IPSSWM（表1）。结果显示，主要反应率为77％，ORR率为90％，中位PFS为未达到（95％CI：27.6-NR），36个月PFS率为61％，36个月OS率是84％。71％的患者血红蛋白水平有所改善，中位治疗时间为37.0个月，52％的患者目前仍在接受治疗。未报告严重出血或房颤事件。

表1. IR组，R组及伊布替尼单药治疗组患者的基线数据

 

研究结论

无论基因型因素如何，伊布替尼+利妥昔单抗联合方案在治疗初治和复发难治WM患者中均表现出显著的优势。同时对于利妥昔单抗难治患者，伊布替尼单药治疗仍然具有高度活性，并且随着时间的推移反应更加改善。因此，无论是单药治疗还是与利妥昔单抗组合治疗，伊布替尼对于初治和复发难治WM均具有高度的有效性和可控的安全性。

 

2. Ibrutinib for the Treatment of Bing-Neel Syndrome ^[2]

伊布替尼治疗原发性巨球蛋白血症颅内浸润

 

时间：2018年12月1日  6:15 PM-8:15 PM

讲者：Gilad Itchaki

地点：Hall GH (San Diego Convention Center)

 

研究背景及方法

Bing-Neel综合征（BNS）是一种罕见的WM并发症，患者的恶性淋巴浆细胞浸润到中枢神经系统（CNS）进而引起神经功能受损。目前，BNS患者的治疗选择仅限于CNS穿透剂。由于伊布替尼可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，预计伊布替尼能够用于治疗BNS，但其在BNS中的有效性仍然缺乏证据支持。为此，研究人员进行了一项多中心回顾性研究，评估了伊布替尼对BNS患者的有效性。伊布替尼口服给药剂量为420-560mg，每日一次，直至疾病进展或无法接受的毒性。

 

研究结果

24例BNS患者的中位年龄为65岁（范围38-80），从WM到BNS诊断的中位时间为4年，伊布替尼之前的BNS患者的中位治疗线为1（范围0-5）：先前的BNS疗法包括鞘内化疗、高剂量甲氨蝶呤、苯达莫司汀和放射疗法。在7名患者（29％）中，伊布替尼是BNS的第一线治疗。伊布替尼开始前的中位血清IgM为1,294mg / dl（范围125-5,938mg / dl），中位血红蛋白水平为11.9g / dl（7.7-15.2g / dl）。10名患者（42％）接受每日一次560mg 伊布替尼治疗，14名患者（58％）接受每日一次420mg 伊布替尼治疗。在最佳反应中，中位血清IgM和血红蛋白水平分别降至340mg / dl（82-3,330mg / dl）和14.6g / dl（范围9.2-16.0g / dl）。2名（8％）患者获得完全反应，14名（58％）患者获得部分反应，3名（13％）患者获得临床改善。中位无事件生存（EFS）未达到，1年和2年的EFS率分别为71％（95％CI 46-86％）和52％（23-75％）。中位随访时间为13个月（95％CI 8-21个月），5例患者停用伊布替尼（3例因BNS进展，1例因3级肌肉痉挛，1例因心律失常），3例患者死亡（2例源自感染，1例源自BNS进展）。

 

研究结论

对于BNS患者，伊布替尼是一种安全有效的治疗选择。

3. Safety and Efficacy of Ibrutinib in Combination with Rituximab and Lenalidomide in Previously Untreated Subjects with Follicular and Marginal Zone Lymphoma: An Open Label, Phase II Study ^[3]

伊布替尼联合利妥昔单抗和来那度胺治疗初治滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的有效性和安全性研究

 

时间：2018年12月2日 5:00 PM

讲者：Loretta J. Nastoupil

地点：Hall AB (San Diego Convention Center)

研究背景及方法

惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）的许多患者在疾病过程中一般接受过多种治疗，临床上需要合理地选择具有协同作用机制的药物组合方案以改善治疗结果及降低治疗毒性。已有II期和III期研究表明，利妥昔单抗和来那度胺对初治iNHL患者具有协同功效。那么在利妥昔单抗/来那度胺联合方案中引入BTK抑制剂伊布替尼能否产生更佳的治疗效果？在这项II期研究中，研究人员评估了伊布替尼/利妥昔单抗/来那度胺三联方案治疗初治滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）的有效性和安全性。FL或MZL的成人患者在初始周期（28天）接受来那度胺15mg /天（1-21天），伊布替尼560mg /天，每周4剂利妥昔单抗（375mg / m2）。对于第2-12周期，患者在第1-21天接受来那度胺20mg /天，伊布替尼560mg /天，并且在每个周期的第1天接受利妥昔单抗（375mg / m 2）。

研究结果

共计48例患者入组，FL（n = 38）和MZL（n = 10）。中位年龄为60岁（范围37-81），67％为男性（n = 32），3例（6％）患有II期疾病，12例（25％）患有III期疾病，其余为IV期疾病（69％）。中位随访时间为19个月，2年PFS率为76％（95％CI：60-96％）。在FL患者中，ORR率为97％，CR率为78％；在MZL患者中，ORR率为80％，CR率为60％。

迄今未发现任何死亡事件。7名（15％）受试者因不良反应事件（AEs）停止治疗（3名因复发性3级皮疹，2名因肺炎，1名因肺炎，1名因室性心律失常）。最常见的≥3级AEs是皮疹（46％）、中性粒细胞减少（15％）和腹泻（13％）。最常见的2级AEs包括疲劳（23％）、腹泻（15％）、肌痛（17％）、皮疹和水肿（每10％）。1例患者出现房颤（2级），1例出现上消化道出血（3级），然而这两例患者均成功恢复治疗且无需减少剂量。

研究结论

伊布替尼/利妥昔单抗/来那度胺三联方案治疗初治的FL和MZL安全有效，且来那度胺剂量的改变没有显著影响3级或更高级别皮疹的发生率。

 

总结

 

伊布替尼（Ibrutinib IBR）作为第一个口服BTK抑制剂，近年来在B细胞淋巴瘤中表现出了卓越疗效。本次ASH会议两项研究（摘要6和LBA-4）确定了IBR在CLL中的一线治疗地位。本次Ash会议多项研究显示IBR在其它B细胞淋巴瘤中亦表现出高抗肿瘤活性。

在iNNOVATE研究中，IR方案显著优于R单药，IBR单药治疗R耐药患者也显示出良好疗效，进一步展示IBR在WM中的高效性。但iNNOVATE研究在研究设计上存在一定缺陷，选择相对较弱的R单药作为对比，容易得出阳性结论。IR方案是否优于其它药物与R联合需要更多证据。有意思的是本研究中IR方案对不伴有MYD88或CXCR4突变的WM患者有效且有效率与MYD88突变患者类似。早期研究表明IBR单药治疗MYD88野生型患者，其有效率显著低于伴有MYD88^L265P突变患者(ORR 100% vs 60%)，联合R后增强了IBR对MYD88野生型患者疗效，其具体机制值得进一步探讨。

WM中枢侵犯所致的Bing-Neel综合症（BNS）少见难治，IBR可透过血脑屏障，个案报道显示IBR可有效治疗BNS，本次ASH会议Castillo教授团队报道24例BNS患者接受IBR治疗，CR率8%，PR率58%，2年无事件生存率52%，疗效令人鼓舞。这与IBR可有效治疗伴有MYD88^L265P突变的中枢侵犯弥漫大B细胞淋巴瘤结论一致。

前期报道显示IBR单药治疗复发难治滤泡淋巴瘤（FL）效果不佳，总有效率仅37.5％。本次ASH会议中，Loretta等应用IBR联合R2方案（利妥昔单抗＋雷力度胺）治疗初治FL和边缘区淋巴瘤（MZL），38例FL患者ORR率高达97%，CR率高达78%，MZL中ORR率高达80%，CR率60%，疗效令人鼓舞，特别是高CR率可能转化为无进展生存获益。IBR联合R2耐受性良好。

参考文献

[1] https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper111178.html

[2] https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper116788.html 

[3] https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper113721.html 

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