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【2018年EHA 现场精彩呈现】靶向新药如何影响MCL的治疗结果?
 来源:梅斯医学
 发布时间:2018-06-16


欧洲血液学协会(EHA)成立于1992年,经过将近30年的发展,EHA已经成为全球血液学领域规模最大的国际会议之一。第23届EHA已于2018年6月14于瑞典-斯德哥尔摩正式开幕。在本次EHA会议上多项血液肿瘤领域的重磅研究(特别是B细胞淋巴瘤领域的研究)将揭开面纱,在此我们将为您全方位地展示2018年EHA会议的精髓。

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Simon Rule,英国普利茅斯大学临床血液学教授,血液学顾问专家。近年来,Simon Rule教授在医学顶级期刊《新英格兰医学》及《柳叶刀》上发表多篇关于B细胞淋巴瘤研究的论著,其在B细胞淋巴瘤研究的影响力可见一斑。在本次EHA会议上,Simon Rule教授的演讲主题为套细胞淋巴瘤(MCL)的靶向新药的治疗。现在就为您详解Simon Rule教授对靶向新药的诸多真知灼见。

Simon Rule教授表示,经过医学界多年努力,MCL患者的生存期已得到大幅提高:2000年到2005年,患者3年OS率为51%,而2006年到2011年,患者的3年OS率提高到了61%。我们欣慰地看到,真实世界中的患者生存期高于临床试验中的患者生存期,但是,治疗结局依然较差,因此,人们要想在与MCL的抗争中取得胜利,还有很长一段路程要走。

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化疗及免疫化疗的困境

在现行的指南中,我们可以看到,CHOP、R-CHOP、R-CVP、R-Cbl等化疗及免疫化疗方案仍然是治疗选择中的主流,但无论是CLL还是MCL,我们经常遇到的问题是TP53突变,那么这些免疫化疗方案对TP53突变的患者是否依然有效呢?


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Simon Rule教授指出,在Nordic临床试验中,患者均使用免疫化疗方案治疗,相比于TP53未突变的患者,突变患者的OS显著较差。由此可见,我们现有指南中广泛应用的免疫化疗方案存在着明显的不足。同时Simon Rule教授指出,TP53突变的不良预后因素,可以独立于MIPI分数和Ki67水平,导致OS的降低。那么我们面对TP53突变的MCL患者应该如何进行治疗呢?


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靶向BTK抑制剂

以伊布替尼为代表的靶向BTK抑制剂已经获得FDA的批准用于CLL、MCL、WM等适应症的治疗。Simon Rule教授举例说,一项伊布替尼治疗复发难治MCL的中位3.5年随访的荟萃分析表明,对于伊布替尼一线治疗患者,中位PFS超过2年,且PFS与OS均显著高于既往接受过多种治疗的患者,提示伊布替尼一线治疗MCL的可行性。

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对于伊布替尼一线治疗患者,ORR高达77.8%,CR高达36.4%,均显著高于既往接受过多种治疗的患者。对于达到CR的患者,中位PFS为46.2个月,中位OS未达到;对于达到PR的患者,中位PFS为14.3个月,中位OS为26.2个月。


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然而,对具有Blastoid组织学特征的病人,伊布替尼似乎并不能克服这种不良预后因素,因此需要投入更多的努力,比如伊布替尼的联合用药,来克服种种不良预后因素给治疗带来的阻碍。


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靶向BTK抑制剂的联合用药

对于CLL及MCL的治疗,尽管利妥昔单抗(R)的引入对于治疗结局通常具有提高作用,但伊布替尼联合利妥昔单抗(IR)治疗MCL时,联合治疗方案并不能克服Ki67水平差异所带来的不良预后。Ki67大于50%时为高表达,Ki67小于50%时为低表达。如图所示,无论是对于反应持续时间、PFS还是OS,Ki67高表达均导致了较差的治疗结局。那么伊布替尼还能与哪些治疗手段相结合来克服不良预后呢?


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PHILEMON临床研究在IR方案中加入来那度胺(L),结果表明,IR-L方案在保证较长PFS和OS的前提下,克服了TP53突变所带来的不良预后,对于达到总体响应的患者,TP53突变与否对于治疗结局影响不大;对于CR而言,TP53突变患者达到CR的比率甚至更高,当然,该结论需要更大样本量的试验来加以证明。但总体而言,IR-L方案克服了TP53突变所带来的不良预后。


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更令人振奋的是伊布替尼与Venetoclax(又称为ABT-199,细胞凋亡调节BCL-2蛋白拮抗剂)的联合使用。这项名为AIM(ABT-199 & Ibrutinib in MCL)的研究采用微小残留病灶(MRD)这一评价疗效的“金标准”来评价联合治疗的有效性。


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结果显示,在治疗的第16周,流式细胞术检测发现,在取得CR(完全响应)的患者中,77%的患者达到MRD阴性,该结果相比于基线水平实现了巨大的进步。


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总结

1.伊布替尼一线治疗MCL的有效性高于化疗及免疫化疗方案;

2.伊布替尼-来那度胺-利妥昔单抗联合治疗方案能够克服TP53突变所带来的不良预后;

3.伊布替尼-Venetoclax联合治疗方案对于MRD阴性率的取得具有突出作用。


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