研究背景

伊布替尼，每日口服一次的不可逆布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，已经被FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）及小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中初治（TN）患者或复发/难治（R/R）患者的一线治疗。BTK在B细胞受体信号通路中发挥重要作用，因此BTK抑制剂伊布替尼能够促进恶性B细胞的凋亡，抑制恶性B细胞的存活、增殖、粘附与迁移。伊布替尼经FDA快速审批上市，用于治疗难治/复发恶性淋巴瘤，对比传统化疗，特别对老年患者和伴有分子生物学上高危因素的患者疗效优秀，长期生存率数据目前正在积累中。

在Ib/II期临床试验（PCYC-1102）中，入组31名初治CLL/SLL患者及85名复发/难治CLL/SLL患者，以考察伊布替尼 每日剂量的差异（420mg及840mg）对有效性及安全性的影响。结果显示，无论是420mg剂量组还是840mg剂量组，总体响应率相似，两组患者均表现持久的缓解和可接受的毒性。基于PCYC-1102，III期临床试验（PCYC-1112）探究了420mg每日口服剂量的伊布替尼对复发/难治CLL患者的有效性，结果发现，相比于奥法木单抗，伊布替尼能够显著降低疾病进展及死亡率，令人激动的是，这一结论同样适用于伴有del17p的复发/难治CLL患者。

那么，PCYC-1102临床试验中的那些患者如今怎样？他们的疾病情况如何？Steven E. Coutré团队发表在Clinical Cancer Research杂志上的这篇研究发现伴随着伊布替尼单剂量延长治疗，患者病情在可接受的毒性的前提下获得了持续缓解。

研究方法

PCYC-1102试验共招募132例CLL/SLL患者入组，其中经过6个周期治疗后无疾病进展的患者进入PCYC-1103试验 （420mg延长治疗）。TN组为未经治疗的≥65岁的患者；R/R组为接受过2两种以上药物（包括嘌呤类似物）治疗和高风险（化学免疫治疗24个月内疾病进展或治疗无反应）患者。研究人员对患者的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）及伴有淋巴细胞增多症的部分缓解（PR-L）情况进行详细记录。在PCYC-1102试验中，所有不良反应事件（AEs）都会被记录；而在PCYC-1103试验中，只有≥3级的AEs、严重AEs、导致停药或剂量调整的AEs会被记录。

研究结果

患者特征

PCYC-1102试验的132例CLL/SLL患者中，94例接受420mg剂量治疗，其中27例初治患者（中位年龄为71岁，65-84岁），67例复发/难治患者（中位年龄为66岁，37-82岁）。更为详细的患者基线特征见表1。

表1. 患者基线特征

安全性

初治患者中位治疗时间为30个月（1-44个月），复发/难治患者中位治疗时间为22个月（0-45个月）。导致停药的主要原因：疾病进展（PD）（12/94，13%）及不良反应事件（AEs）（12/94，13%）。在因PD而停药的患者中，5例发生于第一年（1 TN，4 R/R）, 4例发生于第二年（R/R）,3例发生于第三年（R/R）；在因AEs而停药的患者中，7例发生于第一年，3例发生于第二年，2例发生于第三年。

最常见的3级AE是高血压（26％ TN，22％ R/R）和肺炎（4％ TN，19％R/R）。在不同治疗期间（1年内，1-2年，大于2年），3级AE的发生频率不同，感染（27％，25％，16％），嗜中性粒细胞减少症（11％，1％，2％），血小板减少症（5％，1％，0％），房颤（3％，3％，0％），腹泻（3％，4％，2％），肺炎（10％，6％，6％）和疲劳（4％，1％，0％），由此可见，不良反应发生率随着治疗的延长而显著下降（图1A）。针对传染和血液学毒性，TN患者相比于R/R患者更少发生（图1B）。

图1. 不良反应事件在治疗期间的分布（A）；TN与R/R组不良反应事件发生率统计结果（B）

药物响应

TN  CLL患者的ORR为85%（26% CR，52% PR，7% PR-L），R/R CLL患者的ORR达94%（9% CR，82% PR，3% PR-L）（图2A）。在获得PR及以上的患者中，到达起始反应的中位时间为2个月，到达最佳反应的中位时间为7个月，到达完全反应的中位时间为16个月。令人欣喜的是，随着治疗的持续，92%（49/53）的PR-L患者达到了PR或CR。

图2. 药物响应（A）；PFS（B）；OS（C）

患者生存期

30个月的无进展生存期（PFS）为96%（TN）和76%（R/R），未达到中位PFS。Del17p的R/R患者中，30个月的无进展生存期（PFS）为60%，而del11q的R/R患者中该数值为85%（图2B）。30个月的总生存期（OS）为96%（TN）和87%（R/R）。Del17p的R/R患者中，30个月的总生存期（OS）为81%，而del11q的R/R患者中该数值为88%（图2C）。

血细胞减少症与淋巴细胞增多症的变化

TN患者，中位基线血红蛋白（Hgb）水平为122 g / L（范围为77-157），37％的TN患者在基线时患有贫血（血红蛋白<110g / L）；R/R患者，中位Hgb 为118 g / L（范围66-176），33％的R/R患者在基线时患有贫血（血红蛋白<110g / L）。在所有患者中，血红蛋白水平和血小板计数随着治疗的持续而增加（图3A）。尽管伊布替尼自身的药理作用可导致淋巴细胞增多症，但随着治疗时间的延长，淋巴细胞增多症的发生率会逐步降低（图3B）。

图3. 患者血液血红蛋白水平和血小板计数（A）；患者血液淋巴细胞计数（B）

研究总结

FDA批准的伊布替尼的每日口服剂量为420mg，因此详细了解该剂量下的长期有效性及安全性非常必要。在这项3年随访中，TN或R/R  CLL/SLL患者均获得了持续的疾病缓解，且具有可接受的安全性，这些结果与前期试验研究一致。这项研究中，随访时间长达44个月，患者整体对伊布替尼响应性良好：TN CLL患者的ORR为85%，R/R CLL患者的ORR则达94%。值得注意的是，伊布替尼的延长治疗不仅在疗效上取得了额外受益，在安全性上同样获得了额外受益，即患者血小板计数增加几率和淋巴细胞增多症发生率的降低。这项数据是令人振奋的，因为出血副作用造成伊布替尼的停药，5%的 MCL 患者及6% CLL 患者会出现≥3级的出血事件 ( 硬膜下血肿、淤斑、消化道出血、血尿等)，如何在确保伊布替尼治疗获益的前提下降低出血事件的发生频率？在这项大规模随访中即给出了令人满意的答案：伊布替尼的单剂量延长治疗能够降低出血发生率。

参考文献

Coutré, Steven E., et al. "Extended treatment with single-agent ibrutinib at the 420 mg dose leads to durable responses in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma." Clinical Cancer Research 23.5 (2017): 1149-1155.

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