导言

临床试验中，伊布替尼展示了在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗效果上划时代的成果。但临床试验中具有高度的患者选择（如下图），在实际临床上，伊布替尼在真实世界中使用的效果及治疗所产生的毒性需要进一步研究。本研究旨在探讨美国9个癌症中心及199个CLL注册点范围内伊布替尼使用的真实情况，为CLL的临床治疗提供了更多依据。

临床试验（左） vs. 真实世界（右）人群

研究背景

伊布替尼是一种口服型布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，目前已经成为复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）标准化治疗药物。伊布替尼相关副作用不同于传统化疗的毒性，虽然在RESONATE、RESONATE 2和HELIOS临床试验中阐述过伊布替尼的毒性和停药事件，但临床实践用药中停药原因尚未得到充分研究，研究人员针对使用伊布替尼治疗的CLL患者（包括商业用药患者和临床实验患者）开展了一项目前为止规模最大的回顾性研究，以探究伊布替尼停药率和停药原因，从而通过合适治疗策略降低伊布替尼的不耐受性，进一步提高治疗效果。

研究方法

研究人员对来自9个美国癌症中心和199个Connect^®CLL注册中心的621例患者（2014年1月至2016年8月入组）进行了一项多中心、回顾性队列研究。研究相关数据收集包括：患者人口学特征、遗传特征、及治疗相关数据库（治疗次数、剂量和剂量调整、停药率和原因、毒性和治疗结局）。研究的主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括了总生存期（OS）和伊布替尼导致的治疗中止。由于伊布替尼在真实世界中使用相关的不良事件（AEs）是临床上较关注的问题，因此此研究详细地记录了伊布替尼停药原因，包括：药物毒性，疾病进展（PD），Richter转化等。药物毒性又进一步细分为血液毒性，感染，房颤等一共十三项可能的毒性指标。

研究结果——患者群体特征

621例接受伊布替尼治疗的患者中，536例为复发/难治性患者、80例为未接受治疗的初治患者。88%的患者接受了商业药物治疗，12%的患者接受了临床试验药物治疗（表1）。

表1. 患者的基线特征

研究结果——停药原因，毒性和AE发生时间

停药事件发生的时间中位随访时间为17个月（范围为1-60个月）。伊布替尼终止治疗的中位时间为7个月（范围为0.1-41），不耐受导致终止治疗的中位时间为6个月，因疾病进展而终止治疗的中位时间为10个月。毒性是所有情况下停药的最常见原因，占初治患者的63.1％（n = 12/80），占复发/难治性患者的50.2％（n = 116/536）。值得注意的是，由于PD导致的停药的比例较低：初治患者组为15.8％，复发/难治性治疗组为20.9％；此外，RT DLBCL或霍奇金淋巴瘤进展导致的停药的比例较低：初治患者组为5.3％，复发/难治性治疗组为4.6％（表2）。在初治患者组中，导致终止的3种最常见毒性是关节痛（41.6％）、房颤（25％）和皮疹（16.7％）；在复发/难治性人群中，导致终止的最常见毒性是房颤（12.3％）、感染（10.7％）、肺炎（9.9％）、出血（9％）和腹泻（6.6％）。伊布替尼终止的中位时间因毒性而异：出血（8个月）、腹泻（7.5个月）、房颤（7个月）、感染（6个月）、关节痛（5个月）、肺炎（4.5个月）和皮疹（3.5个月）。整体来说，导致停药的AE的多是非致命的，且在停药后能得到有效控制。

表2. 伊布替尼停药原因汇总

研究结果——治疗结果

在中位随访17个月时，整个队列的中位PFS为35个月，中位OS在随访结束时仍未达到。可以清晰地看到，与因疾病进展导致的停药相比，因伊布替尼不耐受而停药的患者具有更长的PFS和OS（图1），伊布替尼疗效毋庸置疑。同时发现，即使伊布替尼起始剂量有差异（每日420mg vs 每日&&<420 mg），并不会导致因毒性（51％ vs 50％）或疾病进展（19.6％ vs 21.4％）而停药患者的比例出现显著差异，足量治疗仍然重要。图2A-B列出了伊布替尼根据初治与复发/难治性特征设置分层的OS。值得注意的是，在第一次，第二次或第三次复发时，初治组与复发/难治组的PFS无显著差异。临床实践环境中使用伊布替尼进行分层时，与临床试验环境下的PFS相似。研究人员进一步研究了复发/难治组患者的17p缺失状态和复杂核型状态（≥3个异常）对PFS的影响（图3），PFS在缺失17p的患者中无显著差异（p=0.70），但在复杂核型患者中显著缩短（危险比=1.8，95％CI：1.1-3.0，p = 0.01），这些基因特征对PFS的影响又进一步为伊布替尼的合理用药提供了参考依据。

图1. 不同分组情况下PFS、OS数据

图2. 初治组与R/R组的PFS、OS数据

图3. Del17p组与复杂核型组的PFS、OS数据  

研究总结

在大型的真实世界研究中，我们发现因为入组患者的基线与临床试验中入组患者的基线有很大的差异（37%患者有17p缺失和40%患者有复杂核型率，伴有高危因素患者较多），造成与临床实验相比稍短的PFS。在关注伊布替尼相关的AE中，研究者发现真实世界研究中的停药原因更多是因为药物不耐受而非疾病进展。总体而言，伊布替尼治疗CLL的疗效显著，且不受治疗线的影响。将对未来的伊布替尼治疗方案的制定提供重要依据，旨在降低伊布替尼相关AE并取得最大的临床获益。

参考文献

Mato, Anthony R., et al. "Toxicities and outcomes of 621 ibrutinib-treated chronic lymphocytic leukemia patients in the United States: a real-world analysis." Haematologica (2018): haematol-2017.