研究背景

套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma, MCL）是一类罕见的侵袭性B细胞淋巴瘤（B-NHL），t（11；14）易位及Cyclin D1表达上调是其特征性改变，中位总生存期（OS）为3-5年。目前该病的治疗仍主要基于免疫治疗与化疗联合方案（如R-CHOP等），然而大多数患者在一线治疗后复发并且预后较差。近年来，随着新药的开发，以BTK抑制剂伊布替尼为代表的靶向药物为rr MCL患者带来了新选择和新希望。

在前期，随机、开放性的III期RAY研究（NCT01646021）对于确证伊布替尼有效性和安全性起到了关键作用，相比于西罗莫司组（N=141），伊布替尼组（N=139）显示出PFS的显著改善（14.6 vs. 6.2个月）。近期英国Plymouth University的Simon Rule 团队发表在Nature子刊 Leukemia 的文章中报告了RAY研究的后续随访数据。

研究方法

独立审查委员会在初步分析中进行的有效性评估结果与研究人员的评估高度一致，因此，所有的有效性分析数据均依据研究者的评估。RAY研究（MCL 3001）的详细研究方法及临床终点如下图所示。

研究结果

中位随访38.7个月之后，伊布替尼组中的33例患者（24％）和西罗莫司组中0例患者仍保留最初的随机治疗。在允许西罗莫司组与伊布替尼交叉治疗后，西罗莫司组中55例患者（39％）接受伊布替尼治疗（其中42例纳入正式交叉疗法研究，13例在研究之外接受伊布替尼治疗）。疾病进展或复发是两组停药的最常见原因（伊布替尼，78例患者[56％]；西罗莫司，66例患者[47％]）。相比西罗莫司组，伊布替尼组患者较少因不良反应事件（AEs）而停止治疗（39 [28％] vs. 12 [9％]）。且伊布替尼暴露的平均持续时间比西罗莫司（伊布替尼，14.4个月；西罗莫司，3.0个月）更长。

研究结果-PFS

随着进一步的随访，伊布替尼治疗的中位PFS仍显著长于西罗莫司（15.6 vs. 6.2个月，HR 0.45 [95％CI 0.35-0.60]，P &&&&&&<0.0001）。一项探索性事后分析表明，患者的既往治疗史对中位PFS数据影响较大，结果显示，无论先前治疗方案的数量如何，伊布替尼组患者的中位PFS均显著高于西罗莫司组，而在先前接受过1种治疗方案的患者中，伊布替尼组和西罗莫司组患者的中位PFS差异最大（图1A）。

 

图1A. 伊布替尼与西罗莫司在不同治疗线中PFS的差异

 

研究结果-OS

在最终分析时，伊布替尼组77例（55％）和西罗莫司组83例（59％）死亡，相比于西罗莫司组，随机接受伊布替尼的患者的OS有所改善（30.3 vs. 23.5 个月，HR 0.74 [95％CI 0.54-1.02]，P = 0.0621）。无论先前治疗的程度如何，伊布替尼组的中位OS比西罗莫司组更长。与PFS情况类似，在先前接受过1种治疗方案的患者中，伊布替尼和西罗莫司治疗的OS差异更为明显（图1B）。

图1B. 伊布替尼与西罗莫司在不同治疗线中OS的差异

研究结果-ORR与DOR

最终分析的总体缓解率（ORR）：伊布替尼组为77％，西罗莫司组为47％（95％CI 2.47-7.39，P &&&&&&<0.0001）。完全缓解（CR）：伊布替尼组为23％，西罗莫司组为3％。无论先前治疗的程度如何，伊布替尼的ORR结果都相似。并且接受过1种治疗方案的伊布替尼组CR比接受过多种治疗方案的患者高两倍：分别为33％和16％。伊布替尼组总体中位反应时间（DOR）为23.1个月（95％CI 16.2-28.1），西罗莫司组为6.3个月（95％CI 4.7-8.6）。伊布替尼组中达到CR的患者的中位DOR比达到PR的患者更长（35.6 个月[N = 32] vs. 12.1个月[N = 75]，图1C）。

对于使用伊布替尼达到CR的患者的DOR，无论先前治疗的程度如何，DOR数据相差不大（先前接受过1种治疗方案和大于1种治疗方案的DOR分别为35.6 [N = 19]和32.2个月[N = 13]），然而，使用伊布替尼达到PR的患者的DOR随着先前治疗线的增加而减少（先前接受过1种治疗方案和大于1种治疗方案的DOR分别为22.3 [N = 24]与10.0个月[N = 51]）。

图1C. 伊布替尼与西罗莫司在不同治疗线中DOR的差异

 

研究结果-TTNT与PFS2

随着长期随访，数据显示出伊布替尼持续的临床获益。相比西罗莫司组，伊布替尼组患者的中位治疗时间（TTNT）较长（31.8 vs. 11.6个月，HR 0.33 [95％CI 0.24-0.46]，P &&&&&&<0.0001）。此外，至疾病进展或死亡的中位时间（PFS2）在伊布替尼组中更长（26.2 vs. 15.4个月，HR 0.67 [95％CI 0.50-0.90]，P = 0.0079，图1D）。

图1D. 伊布替尼与西罗莫司在不同治疗线中PFS2的差异

 

研究结果-TEAE

任何级别的最常见治疗相关急性AEs（TEAE）：伊布替尼组为腹泻（33％）、疲劳（24％）、咳嗽（23％）和血小板减少（56％）；西罗莫司组为贫血（44％）和腹泻（31％）。尽管伊布替尼组与西罗莫司组相比治疗时间更长，但≥3级TEAE的发生率更低（75% vs. 87%），严重AE更低（57% vs. 60%），因不良事件导致的停药率更低（17% vs. 32%）。两组中最常见的≥3级TEAE均为血液学性质，伊布替尼组中报告的频率低于西罗莫司组，分别为：嗜中性粒细胞减少（13％ vs. 17％）、血小板减少（9％ vs. 43％）和贫血（9％ vs. 20％）（表1）。

表1. 伊布替尼与西罗莫司组中血液学及非血液学AEs汇总

 

研究总结

综上，RAY研究的长期随访数据支持了最初结论，即对于rr MCL患者，相比西罗莫司，使用伊布替尼组患者的ORR和PFS均有显著改善。同时可以确信，先前接受过1种治疗方案的患者使用伊布替尼获益最多。

站在一个更高的角度我们会得到更多信息，即来自RAY研究的数据证明，无论先前的治疗方案数量如何，与rr MCL治疗的其他单一药物（如来那度胺和西罗莫司）相比，伊布替尼的关键临床数据均显示出优越性：这些药物的中位PFS仅为4-5个月，中位OS仅为13-19个月，ORR仅为22-33％，而伊布替尼中位PFS达到15.6个月，中位OS 30.3个月，ORR达到77%。且随访过程中没有发现新的迟发或累积毒性，进一步支持了伊布替尼总体良好的安全性。

参考文献

Rule, S., et al. "Ibrutinib versus temsirolimus: 3-year follow-up of patients with previously treated mantle cell lymphoma from the phase 3, international, randomized, open-label RAY study." (2018).

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