导言
肿瘤治疗中,中枢神经系统(CNS)受累的出现是一种非常危险的信号。4%的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者出现CNS转移,4.1%的套细胞淋巴瘤(MCL)患者出现CNS转移。口服非可逆性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼已被证实:对于CNS受累的CLL、MCL和原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者具有实质有效性,但目前尚无研究详细描述伊布替尼通过血脑屏障(BBB)的动力学特征和中枢神经系统的分布。近日,法国学者Lauriane Goldwirt团队发表在Cancer Chemotherapy and Pharmacology杂志上的研究利用小鼠模型,将伊布替尼在中枢神经系统中的行为“可视化”,证明了脑内高水平的伊布替尼是治疗CNS受累的CLL、MCL和PCNSL的关键。因此,这一研究进一步揭示了伊布替尼有效性的机制。
研究背景
对于CLL、MCL和PCNSL患者而言,肿瘤细胞向中枢神经系统的转移如同噩梦一般:(1)尽管中枢系统转移仅仅在4.1%的套细胞淋巴瘤患者中出现,但这类患者的中位无进展生存期(PFS)只有短短的3.7个月;(2)流行病学调查显示,尽管中枢系统受累在慢性淋巴细胞白血病患者中仅占4%,但考虑到中枢系统受累具有隐匿性这一特征,数据的真实范围为7-71%,这一数据令人震惊同时非常危险,因为中枢系统的受累将大大缩短患者的PFS;(3)原发性中枢神经系统淋巴瘤作为一种侵袭性脑部肿瘤,中枢系统受累情况就更加普遍。
在药物与中枢神经系统关系的研究中,药物通过血脑屏障的能力是重中之重。血脑屏障由单层内皮细胞构成,这些内皮细胞之间存在紧密连接且具有多种分子外排转运体,因此一般水溶性药物分子很难通过血脑屏障到达中枢系统。研究证明,伊布替尼是血脑屏障细胞膜上分子外排转运体ABCB1和ABCG2的底物,且是转运体ABCC1的强抑制剂、ABCB1的弱抑制剂,因此伊布替尼分子理论上会被泵出细胞外,伊布替尼的血脑屏障透过能力将相当有限。然而,事实证明伊布替尼在患者脑脊液中的浓度高于伊布替尼的IC50值,这一事实强力证实了伊布替尼通过血脑屏障的能力。至于伊布替尼通过血脑屏障的机理,文章作者并未进一步阐释,不过我们可以推测,伊布替尼或许可以通过血脑屏障细胞间的紧密连接。在此,研究人员对伊布替尼在中枢神经系统中的药代动力学特征作了详细描述。
研究方法
研究结果
单次给药实验
3种剂量中,伊布替尼在血浆和脑内的药代动力学特征相似(表1, 图1BCD)。伊布替尼的入脑行为直接且快速(中位Tmax为0.3小时)。伊布替尼剂量与血浆AUC0-t(药时曲线下面积,值越大表示药物的生物利用度越高)呈线性相关(R2 = 0.999,p=0.021),脑AUC0-t与血浆AUC0-t比值为68± 22%。脑AUC0-t与血浆AUC0-t呈线性相关(R2 = 0.999,p = 0.032),但与剂量不显著相关。伊布替尼血浆半衰期与剂量显著相关,但伊布替尼脑内半衰期与剂量非显著相关。
表1. 伊布替尼在血浆和脑内的药代动力学参数
多次给药实验
血浆和脑内药代动力学特征相似(图1A),伊布替尼迅速入脑(中位Tmax为0.2小时),且依赖于血浆中的药物浓度。在稳定状态下,第一天至第三天的AUC0-t分别为1.74(血浆)和2.77(脑)。
伊布替尼在皮质与侧脑室的分布
伊布替尼在皮质和侧脑室中的分布并无显著差异,侧脑室中伊布替尼浓度与皮质中伊布替尼浓度比值为2.7。
图1. 血浆(实线)中与大脑(点线)中伊布替尼的浓度-时间曲线:
(A)多剂量研究,6mg/kg给药;
(B)单剂量研究,0.6mg/kg给药;
(C)单剂量研究,6mg/kg给药;
(D)单剂量研究,24mg/kg给药
研究总结
尽管伊布替尼是内皮细胞中分子外排蛋白ABCB1和ABCG2的底物,但这项研究证明伊布替尼具有高度的血脑屏障透过能力,且在脑内广泛分布。值得注意的是,伊布替尼能够在侧脑室蓄积,而侧脑室正是套细胞淋巴瘤和原发性脑淋巴瘤中枢系统的复发部位,这为伊布替尼治疗中枢系统受累的淋巴瘤提供了重要的机制依据。
在中枢神经系统受累的CLL、MCL和PCNSL临床治疗中, 伊布替尼常常与R-CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松联合利妥昔单抗)或R-Benda(苯达莫司汀联合利妥昔单抗)或Palbociclib显示出协同作用,在药物联用条件下伊布替尼的脑内分布特征有待进一步研究。
参考文献
Goldwirt, Lauriane, et al. "Ibrutinib brain distribution: a preclinical study." Cancer chemotherapy and pharmacology 81.4 (2018): 783-789.
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