2018年6月14日-6月17日，第23届欧洲血液学会年会于瑞典-斯德哥尔摩举行。会议期间特别组织了「中外淋巴瘤大咖圆桌对话」。邀请南瑞士大学的Davide Rossi教授、中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授、四川大学华西医院的牛挺教授共同讨论淋巴瘤相关话题。

上一期的讨论中，三位专家就伊布替尼单药一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的研究结果及临床观点做了充分探讨。同样地，本次EHA亦发布了多项伊布替尼联合用药的初步临床研究数据。未来伊布替尼在CLL治疗的联合用药中前景如何，一起来看本期大咖讨论。

前情回顾:

伊布替尼单药一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）真实世界研究4年随访结果

邱录贵教授：本届EHA则深入报道RESONATE-2研究中位4年（最长达55个月）的随访结果：1）伊布替尼组总体4年PFS超过80%，而单用苯丁酸氮芥组PFS则低于20%，差异十分显著。2）对于高危患者，如11q-及IGHV未突变患者，两者差异则更为显著：11q-患者伊布替尼组的4年PFS率为76%，而单用苯丁酸氮芥组则低于15%；IGHV未突变的患者中，伊布替尼组4年PFS率为74%，而苯丁酸氮芥组仅为6%，差异十分显著。RESONATE-2研究4年随访数据，让我们对于伊布替尼一线治疗CLL更为有信心，包括对于11q-和IGHV未突变等高危患者。

情报搜索：

本届EHA发布多项伊布替尼联合用药初步研究数据

伊布替尼联合Bcl-2抑制剂Venetoclax一线治疗CLLII期试验的早期结果显示更好的安全性及更高的MRD阴性率

Abstract S806: IBRUTINIB LEAD-IN FOLLOWED BY VENETOCLAX IN PATIENTS WITH CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA: PHASE 2 CAPTIVATE EARLY SAFETY AND EFFICACY RESULTS

伊布替尼联合Bcl-2抑制剂Venetoclax治疗R/R-CLL的II期试验的第一次中期分析数据显示更好反应率、更高深度缓解、高度安全性

Abstract PF346: SAFETY ANALYSIS OF VENETOCLAX AND IBRUTINIB FOR PREVIOUSLY TREATED PATIENTS WITH CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL): FIRST INTERIM ANALYSIS FROM THE PHASE II VISION HO141 TRIAL

ICLL07 FILO试验显示伊布替尼联合人源化CD20单抗 Obinutuzumab一线治疗CLL获得MRD阳性的高完全缓解率

Abstract S804: HIGH RATE OF COMPLETE RESPONSE BUT MINIMAL RESIDUAL DISEASE STILL DETECTABLE AFTER FIRST-LINE TREATMENT COMBINING OBINUTUZUMAB AND IBRUTINIB IN CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL): ICLL07 FILO TRIAL

案情讨论：

伊布替尼联合用药成果初现，更大治疗突破未来可期

牛挺教授：伊布替尼和Bcl-2抑制剂在慢性淋巴细胞白血病中联合应用的情况，如Rossi教授在本次会议中提到，两者的联合可能提高MRD的阴性率。关于何种类型的患者适合参与联合用药的临床试验，Rossi的观点是仍需要更多的证据证明两者联合使用的有效性及安全性，然而从现有的数据来看，这两个药物的单用即可适用于所有类型CLL患者的治疗，因而联合使用或可用于所有患者。联合使用可解决Venetoclax发生肿瘤溶解综合征的风险，此外可使患者的MRD尽快转阴，从而使患者获得持续缓解。因此，联合用药是CLL治疗非常值得关注的研究方向。

邱录贵教授：伊布替尼将来如何与其他药物（如化疗药物或者其他靶向药物）联合应用，以获得更深层次的缓解，是值得关注的问题。如Rossi教授所讲，目前来看伊布替尼联合CD20单抗（如利妥昔单抗、GA101）获得深度缓解的情况并不十分理想，比较理想的是伊布替尼联合Bcl-2抑制剂Venetoclax（当前正在进行临床研究中）。我看到的资料显示，伊布替尼联合Venetoclax方案患者的深度缓解率、MRD阴性率的确较高，且能够完全或克服部分高危遗传学异常带来的不良预后，如可部分克服P53基因突变或缺失带来的不良预后。此外，Bcl-2抑制剂联合伊布替尼使用，还可减少肿瘤溶解综合征的发生。

Rossi教授&邱录贵教授：我们在开展CLL相关生物学特性研究，以理解患者从BTK抑制剂中获益的原因，如组学、克隆演变、微环境对肿瘤细胞的影响等。对不同部位的CLL细胞作了组学比较，结果发现：不同部位的CLL细胞其性质并非完全相同，这对我们理解CLL的生物学有很大帮助。目前认为，CLL的瘤细胞最重要的起源仍是淋巴结，从淋巴结到骨髓、外周血的转移中，其免疫表型发生演变，而这也是伊布替尼或其他药物耐药的重要机制之一。另外，伊布替尼将肝、脾、淋巴结等组织的CLL细胞驱动到血液中，使其凋亡。故临床可观察到，在淋巴结缩小的同时，外周血淋巴细胞在治疗初期呈上升过程。并且，因为淋巴结、骨髓、外周血中的CLL细胞性质不同，故而联合用药在CLL的治疗中显得尤其重要。生物学机制的研究为联合用药方案提供了理论基础。

结案陈词：

联合用药当下趋势良好，但仍需更多研究数据验证其安全性和有效性

Davide Rossi教授：联合用药是一个趋势，当然我们还需要更多的临床试验来理解和验证联合用药的有效性及安全性。

牛挺教授：虽然还需要更多的临床试验来证明伊布替尼和Bcl-2抑制剂联合使用的有效性和安全性，但是从当前的数据来看，这两个药的联合使用可能可以用于所有CLL患者。

邱录贵教授：总体而言，伊布替尼单药使用已取得很高的治疗反应，而如何进一步提高深度缓解、克服耐药则需对联合用药进行研究。