BTK抑制剂的问世为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗带来突破性进展，尤其是del（17p）或P53突变的CLL患者。全球首个BTK抑制剂Ibrutinib于去年11月在中国获批用于CLL的治疗，并于今年7月份获批用于CLL一线治疗。美国弗吉尼亚大学癌症中心的Michael E. Williams教授以及澳大利亚彼得麦克鲁姆癌症中心的Constantine Tam教授为广大医生朋友，介绍了CLL靶向治疗的国际经验。 

慢性淋巴细胞白血病（CLL）预后相关因素及其临床指导价值

Tam教授:  慢性淋巴细胞白血病（CLL）的预后相关因素较多，对临床治疗的指导意义尚不完全明确。我认为，CLL最主要的两大预后因素为IGHV突变状态以及P53突变或缺失（即del17p/P53突变）。

IGHV突变在CLL患者中的发生率约为50%，无论IGHV突变与否，CLL患者对化疗均敏感，如FCR方案（氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗）。检测IGHV突变状态的意义在于：IGHV突变对于CLL患者是预后良好的因素之一，超过50%的IGHV突变CLL患者通常在FCR方案治疗后不出现复发，相当于达到“功能性治愈”。因此，尽管许多治疗方案（如苯达莫司汀、低剂量化疗或新药等）较FCR方案耐受性好，但对于存在IGHV突变且年轻的CLL患者，目前我仍建议应用FCR方案治疗，这可提升患者的长期生存。

P53突变或缺失是CLL的另外一个重要预后因素，其检测采用FISH方法联合测序进行。在治疗方面，这一部分CLL患者通常对化疗具有耐药性，应尽量避免化疗、考虑靶向药物治疗，其中BTK抑制剂Ibrutinib是极佳的治疗选择。需要指出的是，尽管Ibrutinib等对P53缺失CLL患者的疗效不如P53突变CLL患者，但绝大部分患者亦有较好疗效且明显优于传统化疗的疗效。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）危险分层及相关检测

Williams教授 :  慢性淋巴细胞白血病（CLL）通常为一种慢性惰性白血病，血常规可表现为淋巴细胞计数增多等。鉴别CLL患者为惰性还是高危险性极为重要。明确CLL危险分层主要通过以下方式：①流式细胞术检测；②FISH检测（包括有利及不良预后标志）；③IGHV突变状态分析。其中，CLL的FISH检测主要包括13q-、+12、11q-、6q-以及17p-等，如果以上均正常，还需检测t（11；14）等情况，进而与套细胞淋巴瘤（MCL）等疾病相鉴别。

BTK抑制剂伊布替尼治疗CLL临床应用经验分享

患者选择

Williams教授:  对于需治疗的新诊断CLL患者而言，若患者伴有del（17p）/P53突变，化疗的疗效极差，此时应将Ibrutinib或其他BTK抑制剂作为一线治疗。

在美国，越来越多需治疗的CLL患者选择Ibrutinib进行治疗，而非化疗。一项临床研究显示，低危CLL患者采用Ibrutinib持续治疗后，大部分患者处于完全缓解状态，并可达到极其持久的缓解。此外，在安全性方面，Ibrutinib治疗避免了化疗的毒副作用。

Tam教授: 对于年老、不适合化疗的CLL患者，Ibrutinib可作为较好的一线治疗选择。而对于年轻CLL患者而言，目前有两项随机对照研究正在比较以Ibrutinib为基础的方案和FCR方案或苯达莫斯汀的疗效差异，但这些研究结果目前尚未公布。因此，对于年轻CLL患者而言，Ibrutinb是合理的治疗选择，但仍需更多研究数据证实Ibrutinib的治疗优势。

对于伴有del（17p）/P53突变的CLL患者，Ibrutinib无疑是最佳的治疗选择。

对于复发CLL患者而言，若接受FCR方案化疗后短期复发（≤3年），则Ibrutinib是极好的治疗选择；若出现复发的时间&&&&>3年，Ibrutinib亦是较好的治疗选择之一，但也存在其他治疗方案。

用药时机探讨

Tam教授：与应用传统治疗方案相比，采用Ibrutinib并不会更早或者更晚进行治疗，仍然是在应当治疗的时候采取治疗措施。可通过CLL患者淋巴结肿大、血细胞减少、淋巴细胞倍增等情况来判断患者是否复发以及需要进行治疗的时间点。可将CLL患者划分为诊断确定、可以治疗以及需要治疗这几个时间点。

Williams教授：对于需要治疗的CLL患者，治疗时机的判断较为重要。在CLL极早期，即便患者伴有不良预后标志（如del 17p/P53突变），也并不意味着需要立刻治疗，可对其紧密随访观察，若患者出现早期进展，则应予以治疗。此外，治疗时机的判断需综合考虑分子学标志物、治疗目标、患者年龄及症状进展（如脾肿大、贫血及血小板减少等）等因素。

对于某些患者而言，需要治疗的时间点并不十分明确，这就需要与其他临床专家共同讨论、鉴别以及获取相关分子学标志物来判断。

停药相关问题

Tam教授：在Ibrutinib治疗时间的问题上，Ibrutinib停药可能导致复发及疾病进展，尤其是Ibrutinib治疗的最初12月，约50%的复发是由于Ibrutinib停药导致。我个人倾向于Ibrutinib持续治疗以避免不必要的疾病进展，而非复发后或疾病进展后再次应用Ibrutinib。

Williams教授：我想谈一下Ibrutinib持续治疗的问题，我同意Tam教授关于有治疗反应的患者应当持续用药的观点。我曾经治过一个p53突变的高危CLL患者，采用Ibrutinib治疗的反应极佳，后来由于手术及其他原因中断了Ibrutinib治疗2-3周，结果导致其疾病快速复发及进展。我认为，对于Ibrutinib治疗反应良好的CLL患者应持续治疗，而不应短期内停药。

是否会取代化疗？

Williams教授：在CLL治疗中，Ibrutinib代替化疗的现象已然发生，对于存在del（17p）或p53突变的CLL患者，Ibrutinib已经取代化疗成为一线治疗方案。越来越多的其他类型CLL患者也倾向于应用无化疗方案或无细胞毒性的化疗方案。我们期望，在不久的将来，Ibrutinib单药及Ibrutinib联合其他靶向药物（如单克隆抗体、CD20单抗等）更多地应用到CLL治疗中。

Tam教授：我对Ibrutinib代替细胞毒化疗持乐观态度。Ibrutinib是IGHV未突变及del（17p）/P53突变CLL患者的最佳治疗，目前这两种亚型的CLL患者可治愈。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗展望

Tam教授：未来CLL的治疗将实现由化疗达到良好疗效的模式转换为靶向药物改善生存结局并降低治疗毒副作用的治疗模式。

Williams教授：Ibrutinib在MCL及CLL中均表现出良好疗效，治疗后患者生存结局明显改善，这是令人非常兴奋的结果。目前，针对CLL，研究者及转化医学科学家的挑战在于如何通过临床研究最快速地达到控制疾病、改善患者生存、提高生活质量的目标。同时，我也希望更多的CLL患者能积极参与到临床研究中去。