中外淋巴瘤大咖对话(下):伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症,彰显神威
 来源:肿瘤资讯
 发布时间:2018-08-31

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2018年6月14日-6月17日,第23届欧洲血液学会年会于瑞典-斯德哥尔摩举行。会议期间特别组织了「中外淋巴瘤大咖圆桌对话」。邀请南瑞士大学的Davide Rossi教授、中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授、四川大学华西医院的牛挺教授共同讨论淋巴瘤相关话题。


前两期的讨论中,三位专家充分探讨了伊布替尼单药一线治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的显著疗效,并对未来伊布替尼在CLL治疗的联合用药前景进行了展望。本次EHA期间也同样报道了伊布替尼在华氏巨球蛋白血症(WM)中的良好疗效。伊布替尼在WM治疗中的研究进展及应用前景如何?请看本期的大咖讨论。


本届EHA年会华氏巨球蛋白血症(WM)领域的突出研究进展


邱录贵教授:本届EHA会议上,在华氏巨球蛋白血症(WM)领域方面共有3篇研究值得关注,其中2篇为既往研究的延伸随访。


既往研究中,前期纳入的WM患者均为复发/难治性,后期又纳入初治患者。当时的研究结果显示,伊布替尼(Ibrutinib)对WM患者的总体有效率(ORR)达100%、部分缓解率(PR)70%以上,并且在复发/难治的患者与初治患者中未显示出疗效差异。基于这项单药的II期研究的优异结果,2015年美国FDA批准了伊布替尼用于WM患者的二线治疗。


本届EHA会议上报道了上述研究的5年随访结果,初治组共纳入60例,R/R组纳入63例。长期随访发现,单药持续应用伊布替尼可继续维持WM患者的有效率,并且部分患者可达到更深层次的缓解,如由部分缓解(PR)上升至非常好的部分缓解(VGPR)。这一结果表明伊布替尼单药对WM具有良好疗效。


值得注意的是,CXCR4突变对伊布替尼治疗WM的疗效存在明显影响。无论初治或复发患者,若MYD88突变阳性且CXCR4野生型,总体有效率(ORR)达100%,PR以上的主要缓解超过90%(复发/难治性WM患者也达80%以上),总体疗效非常好。相反地,若MYD88及CXCR4均突变时,总体有效率(ORR)明显下降,从100%降至80%左右,PR以上的缓解率下降至60%左右。此外,既往研究显示,当MYD88为野生型时,无论CXCR4是否突变,WM患者的疗效均很差。


综上,MYD88及CXCR4突变状态对伊布替尼治疗WM患者疗效具有重要影响。因此,应用伊布替尼治疗时,应首先完善MYD88及CXCR4突变状态的分析。


Davide Rossi教授:本届EHA会议口头报告环节报道了一项由希腊Meletios A Dimopoulos博士牵头的WM领域多中心、III期临床试验,共纳入130多例WM患者,对比了利妥昔单抗+伊布替尼 vs 利妥昔单抗+安慰剂在初治或复发WM患者中的疗效。结果显示,利妥昔单抗+伊布替尼在总体反应率(ORR)、完全缓解率(CR)及无进展生存(PFS)等方面均明显优于利妥昔单抗+安慰剂组。


既往和目前的研究均显示,利妥昔单抗组的ORR仅30%-40%,几乎无患者达到VGPR以上的疗效,但在利妥昔单抗基础上联用伊布替尼后,可产生快速的治疗反应,其IgM水平从60g/L在1个疗程后迅速降至15g/L。在无进展生存(PFS)方面,中位随访2年后,利妥昔单抗+伊布替尼组的中位PFS接近2年,而利妥昔单抗+安慰剂组不足1年。因此,这项研究表明利妥昔单抗+伊布替尼可明显改善初治或复发WM患者的疗效及生存时间。


牛挺教授:邱教授及Rossi教授分别对WM的研究进行了评述。对于这项III期研究,Rossi教授提到利妥昔单抗+伊布替尼组在30个月的随访期中,PFS达82%,而利妥昔单抗+安慰剂组仅28%。这一数据表明,利妥昔单抗联合伊布替尼可明显降低WM患者的死亡率及进展率,并且无论MYD88及CXCR4是否突变,均有较好的疗效,安全性也很好。Rossi教授认为该项联合方案可能成为将来治疗WM的新的一线治疗选择。


影响伊布替尼对WM患者疗效的因素


邱录贵教授:MYD88突变是华氏巨球蛋白血症(WM)非常重要的遗传学特点,从目前的结果来看,MYD88突变对于伊布替尼的疗效具有明显的影响。


上述提及的临床试验显示,伊布替尼治疗WM患者的疗效主要可分为以下几种:①MYD88突变阳性且CXCR4野生型患者的疗效最佳,ORR达100%,PR以上缓解率达90%,并且复发/难治WM患者的PR率也>80%,因此疗效极为理想; ②但是当MYD88及CXCR4同时突变,伊布替尼对WM患者的疗效明显下降,ORR则下降至80%左右,PR以上缓解率仅60%左右;③若MYD88为野生型时,无论CXCR4突变与否,则伊布替尼的疗效均不理想,ORR为60%左右,但无1例患者达VGPR以上疗效。


综上,应用伊布替尼治疗WM时,需要遵循精准医学的原则,在治疗前应完善MYD88及CXCR4基因突变状态的检测。


伊布替尼联合利妥昔单抗可在一定程度上克服MYD88及CXCR4突变状态对疗效及预后的影响


邱录贵教授:首先需要指出的是,这一研究以单药利妥昔单抗作为对照组并不是一个好的设计。因为利妥昔单抗单药并非目前常规推荐的WM治疗方案,其有效率仅30%~40%,且有IgM“flash”现象。该临床试验显示,CXCR4突变状态影响WM患者的疗效及预后存,但伊布替尼联合利妥昔单抗可在一定程度上克服这种不良影响,并且在疗效上,伊布替尼及利妥昔单抗存在明显的协同作用。联合治疗方案是WM患者治疗的更佳选择,尤其是对于MYD88野生型患者,需要进行联合治疗,进而达到更好的缓解及生存。


除MYD88及CXCR4突变之外,影响WM患者生存及预后的其他遗传学因素


邱录贵教授:华氏巨球蛋白血症(WM)的遗传学稳定性相对较高,除了MYD88及CXCR4突变之外,其他有预后意义的基因突变较少,全基因组测序在WM中也未发现复杂的基因突变,并且WM本身为惰性疾病,治疗效果良好。 因此,从目前情况而言,在WM基因检测方面,MYD88及CXCR4突变状态分析已可满足需求。


BTK抑制剂治疗WM的中国一线应用展望


邱录贵教授:无论在欧洲或美国指南中,伊布替尼均被推荐作为不能耐受免疫化疗WM患者的一线治疗。此外,中国的WM指南预计在2018年的下半年进行修订,届时伊布替尼将推荐作为WM患者治疗推荐。

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